文｜氨基觀察

2024年，默沙東K藥以294.82億美元銷售額，險勝司美格魯肽的292.96億美元，“藥王”光環之下暗流湧動。

面對專利懸崖，默沙東早已佈局組合拳，除了適應症、聯合方案的拓展，皮下注射劑型也被視爲關鍵棋子之一。K藥化合物專利將在2028年失效，迫切通過皮下製劑實現迭代接力。

去年11月19日，默沙東公佈皮下注射劑MK-3475A治療轉移性非小細胞肺癌關鍵性三期MK-3475A-D77的結果，其療效不劣於靜脈注射，且給藥時間短至2-3分鐘，患者依從性大幅提升。

默沙東已經提交了上市申請，當時，其說法是，預計該試驗將支持所有實體瘤的適應症。這對於K藥來說，不僅會帶來銷售額的提升，還有可能帶來專利期延長。

然而，這場“續命”計劃卻突遭狙擊。透明質酸酶技術霸主Halozyme以專利侵權爲由發難，要求默沙東支付3%-7%特許權使用費，否則將申請禁令，阻止默沙東銷售K藥皮下製劑。

而在此之前，O藥的皮下注射劑型已經先一步獲得FDA批准，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明質酸酶）用於所有已批准的適應症，成爲全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰再度打響。

這一次，K藥能否再次上演後發先至，或許要取決於這場專利糾紛了。

/ 01 / 爲什麼要卷皮下劑型

答案很簡單。

對於患者來說，這能極大提高依從性。在安全性以及有效性數據和靜脈注射製劑差異不大的情況下，皮下注射將大幅降低由靜脈注射導致的漫長的給藥時間。傳統靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可以脫離醫院場景居家使用。

對於藥企來說，開發皮下注射劑型還有可能有效延長藥物專利。典型如羅氏。其採取皮下製劑替代的策略，開發了利妥昔單抗和透明質酸酶的組合物（利妥昔Hycela），將利妥昔Hycela專利保護期至少延長至2030年；還有曲妥珠單抗皮下注射劑 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠複方皮下製劑Phesgo，其中Phesgo自上市以來也保持着增長態勢。

從歷史進程來看，PD-1從靜脈注射捲到皮下注射也是必然。隨着K藥和O藥專利到期日越來越近，默沙東和BMS必然會使出渾身解數守住全球市場優勢。

而早在2021年，康寧傑瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內獲批上市，儘管有依從性和先發優勢，但商業化表現平平，2024年上半年銷售收入僅爲9060萬元，同比下滑22.54%。

當然，無論是適應症數量還是商業化實力，康寧傑瑞顯然無法與MNC相比。而在MNC陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑型已經獲得批准上市，2024年底，O藥也成爲了全球首個獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥壓制了多年之後，BMS在O藥皮下製劑的推進層面上，終於反超了K藥一個身位。

除此之外，恆瑞醫藥、百濟神州、君實生物等PD-(L)1玩家均有對此佈局。從這一點來看，PD-1皮下製劑的競爭也在全球蔓延，未來這一領域競爭想必也是一片紅海。

這種情況下，時間窗口又變得重要起來。不幸的是，K藥的皮下製劑卻在申請上市的關口，被Halozyme這家公司發起了專利狙擊。

/ 02 / K藥被狙擊

在PD-1專利這條路上，沒人能剛得過BMS和小野製藥。就連默沙東經過抗爭之後，也只能妥協，交提成。生物類似藥更多還是在頭對頭K藥層面，下文章。

但是，在皮下製劑領域，卻有了其他變數。

這還要從必須用到的一種物質，透明質酸酶說起。

皮下注射製劑開發的關鍵難點是給藥體積限制所帶來的挑戰，由於要考慮注射速度、注射部位、個體患者特徵（疼痛感覺敏感性）等多方面因素。而治療性抗體與透明質酸酶的複方製劑，能夠幫助藥企解決開發高濃度製劑的難題。

簡單來說，透明質酸酶可以顯著增加皮下給藥的最大注射量，同時可以採用局部注射的方式對透明質酸進行水解，從而降低細胞間質粘性，實現順利給藥。

目前，已經有多款含透明質酸酶的生物製劑獲批上市，其中也不乏有因皮下製劑上市而加速產品放量的品種，比如達雷妥尤單抗。

狙擊K藥的Halozyme，可以說是皮下注射“賣水人”，其發明透明質酸酶已有20多年，多家大藥企與之合作併成功推動產品上市，包括羅氏、強生、BMS等，合作的產品包括前面提到的阿替利珠單抗皮下注射版、達雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及剛剛上市的O藥皮下注射版等。

隨着這些大單品的增長，Halozyme靠特許權使用費收入也大賺特賺，營收從2021年的1億美元一路上漲至2024年10億美元。

據Halozyme和強生的口徑，皮下注射劑型加速了達雷妥尤單抗的放量。強生在2022年中的一場電話會上表示，在美國、歐洲市場，達雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉換率分別達到了85%、80%。

然而，默沙東卻另闢蹊徑，和絕大多數公司採用Halozyme的透明質酸酶不同的是，其在2020年找到一家韓國公司Alteogen合作，將後者研發的重組透明質酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質酸酶ALT-B4在野生型的基礎上進行了改造，以提高其酶活和熱力學穩定性，並採用了CHO細胞進行表達。這一技術支持K藥的給藥方式從靜脈輸液優化爲皮下注射，並將注射週期從每3週一次延長至每6週一次。

而去年10月，Halozyme推出了工程化改造修飾的新型透明質酸酶Mdase。Halozyme稱，Mdase的產品組合包括約100項專利，覆蓋酶的結構、藥物遞送應用等，在歐洲的保護期限延長至2032 年，在美國的保護期限延長至2034年。

最重要的是，Halozyme認爲其他開發改良透明質酸酶的公司，都會侵犯其專利，並且已經向默沙東提出挑戰。

又一個如O藥PD-1般的霸道專利。

爲此，默沙東公司已經向美國專利商標局提交申請，尋求對七項Mdase專利進行行政審查，質疑其專利的合理性和覆蓋範圍。該機構可能會在6月前決定是否受理此案。

不過，Halozyme認爲該案不會取得進展，因爲其專利不會受到默沙東提出的質疑影響。

/ 03 / 三種結局與一個警示

基於對自身專利的自信，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東按“里程碑+特許權使用費”模式合作，費率區間爲3%-7%。

Halozyme表示這是一個非常合理的區間。否則，其就會尋求訴訟申請禁令，阻止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對於Halozyme來說，K藥無疑是一個比達雷妥尤單抗還要粗的大腿。

以其2024年295億美元的銷售額計算，即使皮下版本僅佔30%份額，Halozyme也有可能獲得不菲的分成；若是達到達雷妥尤般80%的皮下份額，回報將更大。

因此，這是必須要狙擊的對象。並且，其選擇了K藥皮下注射版本申請上市的關鍵節點。

某種程度上，在O藥領先一步的情況下，皮下劑型能否挽救藥王於危急時刻，將很大程度上取決於這場專利糾紛的走向。

而這場博弈可能走向三種結局：

默沙東妥協，答應Halozyme提出的分成要求，或雙方進一步協調銷售分成。對默沙東來說，這能夠避免市場準入風險；

默沙東硬剛，若美國專利商標局受理默沙東的申請，雙方可能陷入漫長訴訟拉鋸階段。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時多年，這極有可能影響K藥皮下製劑的上市；

默沙東成功，Alteogen的ALT-B4採用差異化序列，且未披露於Halozzyme專利中。若默沙東能證明技術獨立性，或可打破封鎖。當然，這也可能影響到K藥皮下製劑的上市節奏。

藥王的王冠，從不止於療效。

無論結局如何，K藥的處境再次爲我們揭示了一則創新藥生存法則，適應症拓展是根基，劑型優化是護城河，而專利佈局則更需要全面統籌、未雨綢繆。

當癌症治療趨向慢性病管理，皮下製劑正在成爲必爭之地。Halozyme的狙擊也讓我們看到，K藥在面對生物類似藥的衝擊、GLP-1藥物的跨界挑戰，以及後來者的頭對頭PK挑戰之外的“另類”風險：

技術卡位戰中，繞開“賣水人”有可能付出更高代價。

當然，技術過硬者，無懼這些困擾。