文｜氨基觀察

3月12日，當華爾街的賣出指令像雪崩般湧向Arvinas時，PROTAC技術二十餘年的發展史，在這一刻出現了猙獰的裂縫：

這家承載着"顛覆小分子藥物範式"使命的明星公司，在ER降解劑Vepdegestrant三期臨牀數據公佈後，股價以52.73%的斷崖式暴跌。

而7年前，由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授創辦的Arvinas登陸納斯達克時，沒人懷疑這將改寫製藥史。

Arvinas諸多光環加身，儘管產品尚處於臨牀驗證階段，最高市值一度超過50億美元，尋求BD合作的MNC更是絡繹不絕……

然而，首次真正看到了PROTAC小分子藥物廣闊臨牀前景的Arvinas，自己卻沒能兌現高預期。

在三期臨牀VERITAC-2中，ER PROTAC分子Vepdegestrant在ESR1突變人羣中達到主要終點，但在ITT人羣的mPFS未能達到統計學顯著改善，不及市場預期。隨着臨牀數據的公佈，Arvinas跌落神壇。

VERITAC-2結果出爐，Arvinas多少有些壯志未酬之感。儘管意難平，但這卻是顛覆式敘事必修的一課。

/ 01 / 極高的期待

過去，市場對Arvinas抱有極高的期待。

這與技術相關。PROTAC藥物被視爲徹底重塑小分子藥物競爭格局的存在。

PROTAC藥物不需要與靶點蛋白長時間高度結合，就能抓住靶點蛋白並將其降解，這樣一來，就解決了藥物靶點不可成藥的難題；由於致病靶點被裂解，自然也不會存在耐藥性的問題。

也就是說，PROTAC藥物或許能夠直擊小分子藥物的兩大痛點。而Arvinas，恰恰講述了這一高預期。

其進展最快的分子之一Vepdegestrant，可結合E3泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視爲乳腺癌治療領域的新希望。

目前，ER陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準，是SERD藥物。

傳統的SERD會被動降解雌激素受體，而Vepdegestrant主動促進降解。這種機制可能帶來更強的降解效力，使Vepdegestrant在ESR1野生型患者中獲得更佳療效。

Vepdegestrant的預期，也在早期臨牀中得到了初步的驗證。

根據臨牀Ⅰ期臨牀試驗的中期結果，Vepdegestrant在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，Vepdestrant對野生型ER和ER突變體均表現出降解效果。

當時，該臨牀數據公佈後，Arvinas的股價在一天之內大漲95.06%。也正是這種高期待，讓Arvinas走上巔峯，並徹底點燃了PROTAC賽道的預期。

只是，目前來看，Vepdegestrant高開低走。

/ 02 / 喜憂參半背後

最新發布的三期VERITAC-2研究結果，喜憂參半：

Vepdegestrant治療使得攜帶雌激素受體1（ESR1）基因突變的患者的無進展生存期（PFS）改善“具有統計學意義和臨牀意義”。

然而，在意向治療人羣（包括在試驗中隨機分配的所有患者）中，Vepdegestrant並未引起PFS的顯著改善。

這意味着，Vepdegestrant並未實現此前全人羣覆蓋的雄心，也將就此錯失一片廣闊的市場。

根據BMO Capital Markets的分析師預測，在一線治療環境中，多達27%的患者屬於ESR1野生型腫瘤患者，而這部分患者正越來越多地使用後線治療。目前來看，Vepdegestrant很可能無法參與這一市場的爭奪。

不過，Vepdegestrant仍能夠覆蓋接近70%的患者羣體。在管理層看來也是信心滿滿。Arvinas首席執行官John Houston認爲，PROTAC降解劑的第一個三期數據讀數代表了一項重大成就，Vepdegestrant有可能爲ESR1突變的轉移性乳腺癌患者提供具有臨牀意義的結果。

輝瑞的腫瘤部門臨時首席開發官Megan O'Meara也非常認同上述觀點。但是，爲什麼資本市場卻用腳投票呢？

核心原因在於，Vepdegestrant不僅錯失了差異化競爭的藍海，還落入了同質化競爭的紅海之中。

當前，第二代SERD藥物研發如火如荼，波折雖多，但成功上岸者也已經開始出現。例如，Menarini的elacestrant已經獲批，非頭對頭情況下，獲益似乎要比Vepdegestrant更出色。

對此，Evercore ISI的分析師表示，VERITAC-2臨牀數據的公佈，“可能足以支持ESR1突變患者的批准，但可能不會特別引人注目”。

這自然會讓其商業化前景，再次大打折扣。暴跌，也由此而來。

/ 03 / PROTAC還需努力

對於PROTAC賽道來說，VERITAC-2結果的出爐，也算是喜憂參半。

喜的是，VERITAC-2的結果成功了一半，論證了PROTAC的成藥性問題。從2001年PROTAC概念提出，到2019年進入臨牀試驗，不過才20年時間。

在醫學領域，一項新技術僅用20年就成功上岸，已然非常迅速，因此，這也算是一個好消息。

憂的是，被視爲全村希望的VERITAC-2，並沒有想象中那麼驚豔。明星創始人、高預期的早期臨牀結果……一度給了市場很大的希望。

也正是Vepdegestrant的出現，讓PROTAC技術吸引了更多藥企的關注。

輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；國內藥企同樣不甘落後，恆瑞醫藥、百濟神州、海思科、開拓藥業、科倫藥業等均佈局PROTAC技術。

但就是這樣的明星陣容，仍然不能帶來超預期的結果。雖然2期研究數據已經顯現端倪，但3期臨牀數據的公佈，打破了市場最終的幻想，仍然讓人意難平。

VERITAC-2的結果，也給市場敲響了警鐘，PROTAC概念被驗證的背後，還有許多問題等待着藥企們去攻克。