文｜氨基觀察

藥王如何養成？影響的要素太多太多。藥企需要有足夠的研發實力，對於疾病治療的理解絕對超前......甚至，還需要具備“力排衆議”的能力。

新晉百億美金藥王達雷妥尤單抗，就在上演這一幕。

5月20日，強生旗下達雷妥尤單抗，獲得FDA腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）6:2的投票支持，用於高危冒煙型多發性骨髓瘤（HR-SMM）的適應症。

雖然能否獲批還需FDA拍板，但這仍然意味着，其有可能進一步改寫多發性骨髓瘤早治領域的遊戲規則，治療關口前移至無症狀的癌前階段，將“觀察等待”的高危SMM患者納入主動干預範疇。畢竟，獲得ODAC認可，距離成功只差臨門一腳。

但事實上，該適應症的研發，並不是一帆風順，而是爭議不斷，最核心的焦點是：早期干預是否必要？延緩進展是否等於臨牀獲益？FDA專家委員會的三重質疑，折射出腫瘤早治領域的共性難題。

好在結果不錯，儘管爭議未止且數據存疑，但是強生還是說服了多數專家。

“力排衆議”，本質也是在治療理念不斷重構的變革中，藥企突破傳統診療範式的戰略魄力。達雷妥尤單抗的突圍歷程或許也在告訴市場，這將是藥企不得不具備的能力。

/ 01 / 爭議未止，強生執意“拓荒”

多發性骨髓瘤的癌前狀態，始終是血液腫瘤領域的一個爭議焦點。

在病情發展到MM之前，很多MM患者最初的表現就是意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥（MUGS），這也是MM的第一個階段。

之後，克隆性漿細胞在骨髓中不斷增殖，逐漸進展爲MM的第二個階段——陰燃多發性骨髓瘤（或稱爲冒煙型多發性骨髓瘤，SMM）。這時疾病還處於惡變的邊緣，患者通常也沒有明顯的症狀，但骨髓裏已經有了大量的克隆性漿細胞。

隨着克隆性漿細胞進一步完成癌變，成爲惡性漿細胞，病情也進展爲真正的多發性骨髓瘤。

大多數MM患者在發病前，都會經歷很長的MUGS和SMM階段，MUGS患者和SMM患者每年進展爲MM的風險大約分別爲1%~2%和10%。

SMM作爲MM的無症狀前驅階段，雖無CRAB症狀（高鈣血癥、腎功能不全等），但高危患者3年內進展爲活動性MM的風險超過50%。然而，在這個階段，並沒有有效的手段來阻止病情的進展，能做的只有觀察等待，在發展爲MM，出現臨牀症狀後再加以治療。

爭議的核心也在於此，即“治療必要性”。反對者認爲，SMM腫瘤負荷低，部分患者可能終生無需治療，過早干預可能導致過度醫療；支持者則指出，高危SMM的生物學行爲已接近活動性MM，早期根除惡性克隆有望實現“治癒”。

這種分歧也體現在臨牀實踐中：美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南僅建議高危患者參與臨牀試驗，而歐盟部分國家已嘗試有限度的早期干預。

強生選擇在爭議中“拓荒”。

2024年ASH年會公佈的Ⅲ期Aquila試驗顯示，與單純觀察在高危SMM患者相比，達雷妥尤單抗單藥治療高危SMM患者，將疾病進展風險降低51%，且早期趨勢顯示可能延長患者總生存期。

具體來說，達雷妥尤單抗治療組總緩解率（ORR）達到了 63.4% ，而主動監測組幾乎沒有緩解（對照組ORR約爲1%-2%），其中 8.8% 的患者達到了完全緩解（CR）或更好緩解，對照組則爲0%；無進展生存（PFS）方面，隨訪中位時間約65個月，達雷妥尤單抗治療組爲 63.1%，主動監測組爲 40.8%；五年總生存率（OS）方面，達雷妥尤單抗治療組爲93% ，主動監測組爲86.9%。

安全性方面，達雷妥尤單抗組治療相關不良事件發生率更高， 治療中出現的3級或4級不良事件（TEAE）爲40.4%，對照組爲30.1%。

基於此，強生於2024年向FDA和EMA提交申請，尋求批准達雷妥尤皮下製劑用於HR-SMM。若成功，這將是首個針對癌前狀態的MM療法。

/ 02 / FDA三問療效價值

儘管強生認爲，高危 SMM患者可以從主動治療中受益，而僅僅監測是一種不可取的選擇。但也面臨着部分FDA專家的質疑。

美國國家癌症研究所的醫學博士Ravi Madan投出了反對票，其認爲，這是一個更廣泛的問題，貫穿整個腫瘤學領域。“我們每天都在獲得更好的技術。我們有更多機會更早地治療。我再想一遍，我們必須真正退後一步，問問自己，僅僅因爲我們可以更早地治療，我們應該這樣做嗎？”

在此次專家審評會上，質疑主要圍繞以下三點。

其一，入組人羣是否真正高危？

FDA 指出，Aquila試驗中僅41%患者符合現行高危標準（如IMWG 20/2/20模型），也就是說招募了超過一半不符合當前高風險標準的患者。

對此，強生表示，每個標準都會錯過一些將在前兩三年內進展的患者，制定的標準越嚴格，就會錯過更多的人。因此，該試驗採用更寬泛的入組標準，以覆蓋不同高危分層患者，對照組50%患者在3年內進展，提示整體人羣風險仍較高，亞組分析顯示各人羣獲益一致。

其二，延緩進展的臨牀意義何在？

FDA認爲，單純推遲進展時間未必能夠轉化爲生存獲益，需結合二線治療PFS和OS數據。並且，FDA不相信兩個試驗組在5年時總生存率相差6個百分點，Aquila試驗沒有足夠的把握度來顯示顯著的生存獲益。

對此，強生反駁稱，對於一種惰性腫瘤，迄今爲止顯示的生存率改善並沒有太多意義，但這種早期治療對患者的意義相當深遠。

其三，早期治療會否影響後續療效？

FDA擔憂，早期使用CD38單抗可能誘導耐藥，以及該藥的安全性問題，會對後續治療造成潛在影響。

強生則強調，Aquila試驗中，進展後接受含達雷妥尤單抗治療的患者仍顯示響應，且皮下製劑安全性良好（3/4級不良事件發生率40.4%，停藥率僅5.7%）。此外，MM治療已進入多藥聯合時代，CD38單抗耐藥並非不可克服。

當然，儘管存在種種質疑，最終6:2的投票結果，也表明了多數專家認可“高風險人羣的獲益大於風險”。

畢竟，當一種藥物能將高危SMM的5年進展風險砍半，且毒性相對可控時，拒絕治療可能意味着錯失良機。

/ 03 / 重構傳統範式的魄力

達雷妥尤單抗的“更進一步”，既是科學突破，也是商業謀略。

強生的意圖十分清晰，憑藉達雷妥尤單抗在MM全病程已經建立的優勢，進一步“吞噬”癌前市場，構建從SMM到復發難治MM的治療閉環。這種全週期覆蓋模式，不僅鞏固其市場地位，更可能重塑臨牀實踐，將MM防治推向更早階段。

換句話說，若達雷妥尤單抗最終獲批，其影響可能不止於單一適應症。

一方面，SMM治療可以從“空白”走向“標準”。當前NCCN指南僅推薦高危患者入組臨牀試驗，而達雷妥尤單抗可能成爲首個標準療法，推動早期干預理念普及。

這可能會爲強生開闢另一片新戰場，並鞏固其“全病程霸主”地位。達雷妥尤單抗已覆蓋MM一線誘導、維持治療及2-5線復發治療，若再納入SMM，將形成“癌前-一線-復發”的全週期覆蓋。後來者則更需要在療效或給藥方式上實現新的突破，纔可能撼動其優勢。

另一方面，這可能會一進步引發早治策略的連鎖反應。強生的開發和監管經歷，雖然向我們展示了藥企在進行早期癌症臨牀試驗時面臨的更大困難，但也會激勵藥企探索肺癌、乳腺癌等癌種的早治藥物，推動腫瘤治療加速從“被動應戰”轉向“主動出擊”的新階段。

這對於患者來說，無異於生存期的質的飛躍。當然，我們也需警惕過度醫療風險。當藥企們不斷推前治療關口，醫學界必須回答，到底是在治癒疾病，還是在製造需求？

達雷妥尤單抗的答案或許即將揭曉，但整個行業的思考，纔剛剛開始。