來源：藥渡

撰文：Pharmadeep編輯：維他命

2025年6月9日，默沙東宣佈其口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（MK-0616）治療高膽固醇血癥的兩項關鍵III期研究達到了主要終點。

這一成果標誌着該藥物有望成爲全球首個口服型PCSK9抑制劑，爲降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）提供了新的潛在治療選擇。

圖1. MK-0616 III期試驗結果公佈，來源：默沙東官方公告

01

關於高脂血症

高脂血症是一種以血液中脂質或脂肪過多等原因導致的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高的疾病。高脂血症是美國的主要健康問題，影響約1.2億成年人（佔40%），其中高危患者（LDL-C>240mg/dL）達2850萬。

高脂血症是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要風險因素，ASCVD佔全球心血管病死亡的78%（冠心病和中風爲主）。而機制上，LDL-C升高直接驅動動脈粥樣硬化，高甘油三酯血癥（影響31%美國成人）則通過脂蛋白殘粒間接促進病變。

儘管通過飲食調整或其他生活方式因素，一些個體仍可能無法達到推薦的血脂水平，需要藥物治療來管理和治療高脂血症。

02

藥物作用機制

Enlicitide是一種新型的口服PCSK9抑制劑，通過與PCSK9結合並抑制其與低密度脂蛋白受體（LDL-R）的相互作用，從而降低血液中的LDL-C水平。

圖2.Enlicitide結構式推測，來源：藥渡數據-全球藥物庫

PCSK9在膽固醇穩態中起着關鍵作用，通過調節LDL-R的水平來控制膽固醇的攝取。抑制PCSK9可以增加細胞表面的LDL-R數量，從而更有效地從血液中清除LDL膽固醇。

03

臨牀試驗數據

CORALreef HeFH（NCT05952869）是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，旨在評估enlicitide與安慰劑相比在患有雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的成人患者中的安全性和有效性。這些患者有ASCVD病史或處於ASCVD風險中，並接受中等或高強度他汀類藥物治療，可能伴有其他降脂療法。主要終點包括第24周時LDL-C從基線的平均百分比變化、不良事件（AE）的發生數量，以及因AE停用研究藥物的參與者數量。

結果顯示，與安慰劑相比，enlicitide在降低LDL-C方面具有統計學顯著性和臨牀意義的改善。此外，enlicitide在第52周時LDL-C從基線的平均百分比變化、非HDL-C、ApoB以及第24周時Lp(a)的百分比變化等次要終點上也表現出顯著效果。

CORALreef AddOn（NCT06450366）是一項III期、隨機、雙盲、多中心研究，旨在評估enlicitide與ezetimibe、bempedoic acid以及ezetimibe和bempedoic acid聯合治療相比，在有ASCVD病史或處於ASCVD風險中的高膽固醇血癥患者中的有效性和安全性。這些患者接受他汀類藥物治療。主要終點是第8周時LDL-C從基線的平均百分比變化。

結果顯示，與ezetimibe、bempedoic acid以及ezetimibe和bempedoic acid聯合治療相比，enlicitide在降低LDL-C方面具有統計學顯著性和臨牀意義的改善。此外，在兩項研究中使用enlicitide治療的患者，其不良事件和嚴重不良事件（SAE）的發生率與對照組相比在臨牀上無顯著差異。

04

PCSK9抑制劑研發進展

目前，已有7款PCSK9抑制劑獲批上市，包括依洛尤單抗（evolocumab）、阿利西尤單抗（alirocumab）等，這些藥物以單克隆抗體爲主，通過皮下注射給藥。

圖3.PCSK9賽道藥物研發進展，來源：藥渡數據-全球藥物庫

Evolocumab在多項III期臨牀試驗中顯示出降低LDL-C的顯著效果，與安慰劑相比，LDL-C降低了50%以上。此外，這些藥物還對其他血脂參數產生積極影響，如降低非HDL-C、ApoB、甘油三酯（TG）和Lp(a)，並提高HDL-C和ApoA1。

除了enlicitide，還有其他口服PCSK9抑制劑處於研發階段。這些口服藥物的研發旨在提供更便捷的治療方案，減少患者對注射的依賴。

05

前景展望

Enlicitide的III期研究成功爲高脂血症患者帶來了新的治療選擇，尤其是那些對現有治療方案不耐受或效果不佳的患者。作爲一種口服藥物，enlicitide有望提高患者的依從性，從而更有效地降低LDL-C水平，預防心血管事件。

如果enlicitide獲得批准，它將成爲美國首個上市的口服PCSK9抑制劑。這將爲默沙東在心血管疾病治療領域帶來新的競爭優勢，並可能改變高脂血症治療的市場格局。隨着更多口服PCSK9抑制劑的研發和上市，市場競爭將更加激烈，患者將有更多的選擇。

默沙東正在進行的CORALreef臨牀開發項目還包括其他兩項試驗：CORALreef Lipids和CORALreef Outcomes。這些試驗將進一步評估enlicitide的長期安全性和有效性，以及其在預防心血管事件方面的潛力。此外，未來的研究還將探索口服PCSK9抑制劑與其他降脂藥物的聯合治療效果，以及其在不同患者羣體中的應用。

結 語

默沙東口服PCSK9抑制劑enlicitide在III期研究中取得的積極結果，爲高脂血症治療領域帶來了新的希望。作爲一種潛在的首個口服PCSK9抑制劑，enlicitide有望爲患者提供更便捷、有效的治療選擇。

隨着更多臨牀試驗數據的公佈，我們期待enlicitide能夠儘快獲批上市，爲全球高脂血症患者帶來福音。

*聲明：本文僅是介紹醫藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫藥相關訊息，並非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內容如有疏漏，歡迎溝通指出！

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