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時隔一年不到，入選《自然》2024年度十大人物的上海醫生徐滬濟，在通用型CAR-免疫細胞治療領域再獲開創性進展，6月24日再度登上國際頂刊《細胞》——由他領銜的長征醫院團隊首次用CAR-NK細胞治療難治性系統性硬化病取得顯著療效。這也是繼2024年7月《細胞》首次報道異體通用CAR-T細胞用於自身免疫疾病治療後，徐滬濟教授團隊連續兩年在該刊發表突破性成果。
此次，團隊突破了傳統CAR-T細胞供體來源受限的關鍵瓶頸，為提供可規模化、均質化的細胞產品開闢了一條新路，距離細胞藥物從昂貴的「私人訂製」走向低成本工業化生產更近一步。不過，徐滬濟坦言：「作為一種新興治療手段，CAR-免疫細胞治療真正成為質效可控、安全性高的批量化產品，還需大量基礎研究和臨床探索。」
一系列原創性研究，預示着自身免疫疾病治療的一場劃時代變革正在到來。「我們還在探索更多治療路徑。」徐滬濟說，通過持續不斷的探索，他們正引領自身免疫疾病治療從「抑制免疫延緩病程」的傳統時代轉向「重塑健康免疫穩態」的全新時代。
皮膚變軟了，心肺功能改善了
參與此次臨床試驗的36歲女性患者，已被瀰漫性系統性硬化病折磨了近20年。這種可怕的自身免疫疾病，發病10年內的死亡率超過40%。早在18歲時，她的四肢皮膚就開始發硬，並出現紅斑和關節痛，3年前心臟開始出現纖維化。多年來，她嘗試了多種治療方法，仍無法阻止病情惡化。
2024年7月，患者住進上海長征醫院病房，開始接受徐滬濟團隊CAR-NK的臨床研究治療。1個月後，患者的皮膚變軟了，心肺功能也得到改善，大量指標向好。
系統性硬化病的根源，在於病人免疫系統中的B細胞發生病變，而且「野火燒不盡，春風吹又生」，因此極難根治，除非能將其一舉殲滅。徐滬濟打比方說，如果水池被藻類污染，哪怕放入乾淨的水，不久也會變髒發臭，只有把藻類徹底清除，才能讓水池重回潔淨。但病變B細胞不僅存在於血液，還會深入臟器、組織，即使抗體藥物也很難徹底清除，只有依靠細胞療法。
「上一次，我們用的是CAR-T細胞，這一次則嘗試CAR-NK細胞。」徐滬濟解釋，NK細胞是人體免疫系統的一種重要細胞，能快速殺死被病毒感染的細胞或癌變細胞，「它和T細胞各具優勢，就好像不同的武器，可用來對付不同的敵人。」
CAR-NK示意圖（來源：Cell官網）「此次研究的成功，證明CAR-NK也能實現很好的臨床療效。」徐滬濟說，這將為細胞治療的武器庫增添一柄利器——當醫生手中的武器越來越多，就能針對不同疾病，選擇更好用的裝備。
找到更好「貨源」，讓患者用得起細胞藥
在徐滬濟看來，此次研究的最大收穫，是為通用型CAR-免疫細胞產品找到了更好的「供貨源頭」。在他心中，一直希望研製出「讓老百姓用得起的細胞藥」。
然而，自體來源的CAR-T細胞由於需要用患者自身細胞進行「個性化定製」，價格在百萬元以上，且質效難以把控。通用型CAR-T產品雖可實現批量化工業生產，但細胞來源主要依靠血液，仍難以做到品質均一。
徐滬濟解釋，這就好比不同產地、不同年份的中藥材，品質總會有差異。因此，這次團隊嘗試了誘導多功能幹細胞（iPSc）來源的細胞產品——由杭州啓函基因生物公司開發的QN-139b。
iPSc技術可讓任何一種普通人體細胞「返老還童」到幹細胞狀態，再「長大」成具有特定功能的細胞。理論上，這種細胞可以無限「拷貝不走樣」，從而保證細胞品質「整齊劃一」，特別適合工業化生產。
「如果走通了這條路，實現大規模生產，CAR-NK細胞藥物的價格下降空間將大幅打開。」不過，徐滬濟說，無先例可循、無現成經驗可借鑑，目前所有嘗試都是在臨床的「無人區」探索，每一步都需要膽大心細，「我們不能拿患者的生命和健康冒險」。這次QN-139b在臨床上的「闖關」，就經歷了從多基因工程設計、體外功能強化、體內安全性驗證，到臨床免疫重建與組織修復的多重關卡。
風溼病「重塑免疫」時代正在到來
影響着全球8%-10%人羣的自身免疫疾病，由於人體免疫系統「窩裏鬥」而發病。傳統治療往往只能採取暫時「息事寧人」的方式，通過抑制免疫，儘量延緩病程進展。
細胞治療可徹底清除病變細胞，為這種難治疾病帶來了徹底治癒的希望。2024年7月，徐滬濟團隊在《細胞》發表的成果中，患者從行走困難、生命岌岌可危，到能夠開車去醫院隨訪，只用了短短兩三個月，病情明顯好轉。而這次，僅用了一個月就讓患者近20年無法止步的病程惡化實現逆轉。
為此，徐滬濟團隊攻克了多項世界級臨床挑戰，包括風溼病患者免疫微環境下驗證通用CAR-T細胞療法的可行性，長期隨訪中B細胞重建的動態免疫監測等。
「通過這兩次臨床研究的重要突破，我們提出風溼病的‘重塑免疫’時代正在到來。」徐滬濟認為，儘管持續開拓仍需經歷很多個臨床上的「第一次」，仍需面對大量不確定的風險和各種挑戰，但自身免疫病治療的劃時代變革已然開啓。
徐滬濟透露，團隊正在進行更多細胞治療產品的臨床研究，並已取得很好進展，不久還將有新的成果誕生。「目前，我們只能做到將患者的B細胞全部清除，未來將努力實現只清除病變的B細胞，這將使細胞治療更加精準、安全。」他相信，隨着醫學和技術的發展，更便宜、更豐富的細胞治療藥物將不斷湧現，終將造福越來越多的患者。