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治療難治性系統性硬皮病有了新策略。

今天，記者從海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）獲悉，該院徐滬濟教授團隊使用iPSC來源雙靶點CAR-NK細胞治療系統性硬皮病，並驗證了從“靶向清除”到“再生修復”的治療理念，爲“現貨型、低毒性、廣譜靶向”的自身免疫疾病精準治療建立了新範式。

相關研究成果於6月24日發表於國際學術期刊《細胞》。這也是繼2024年7月《細胞》首次報道異體CAR-T治療難治性複發性風溼病後，徐滬濟團隊在該刊發表的又一項突破性成果。

風溼免疫性疾病影響高達全球8%以上的人口，發病率高、致殘率高、治療費用高，是除心腦血管疾病、癌症外威脅人類健康的重要殺手。而系統性硬皮病（SSc）作爲一種以血管異常、免疫活化和進行性組織纖維化爲特徵的慢性自身免疫性疾病，臨牀治療長期面臨藥效侷限、纖維化不可逆、疾病異質性高等挑戰。

尤其在瀰漫型皮膚硬化性SSc中，常規藥物療效有限、預後差。儘管當前自體造血幹細胞移植或CAR-T細胞療法在部分難治性病例中取得初步進展，但也面臨高毒性反應、製備個體化限制和生產標準化等問題，嚴重阻礙推廣。

細胞製備流程

如何提高風溼免疫病的治癒率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質量已成爲全世界面臨的共同醫學難題，也是當前醫學研究的熱點問題和亟待攻關解決的重大課題。

徐滬濟研究團隊採用杭州啓函基因生物有限公司開發的一種以誘導多能幹細胞爲基礎的工程化CD19/BCMA雙靶點嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）產品（QN-139b），通過多基因編輯構建出免疫兼容性強、安全性高、功能穩定、具有批量生產潛力的新一代細胞治療產品，系統解決了傳統CAR-T治療在自身免疫病中存在的諸多難題，並在難治性系統性硬皮病患者中實現了首例成功臨牀轉化——治療後患者皮膚硬化明顯改善，組織纖維化顯著逆轉，肺功能和心臟功能等多項關鍵指標均取得了顯著改善。

經過治療，患者的情況有所改善

“在一些風溼免疫性疾病發病過程中，B細胞的異常發育和功能失調是致病的關鍵因素之一。”徐滬濟介紹，團隊的研究不但實現了病理性B細胞譜系的清除，引發了免疫系統的重編程，而且通過縱向、多層次組學技術系統解構了QN-139b治療瀰漫型皮膚硬化性SSc的作用機制，首次展示了iPSC來源CAR-NK細胞在難治性自身免疫病治療中的完整路徑——從多基因工程設計、體外功能強化、體內安全性驗證，到臨牀中的免疫重建與組織修復。

其“現貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點突破了傳統CAR-T的技術瓶頸，提供了具有規模化轉化潛力的創新治療平臺。

未來，CAR-NK及其衍生版本有望應用於系統性紅斑狼瘡、炎性肌病、乾燥綜合徵等B細胞主導型疾病，iPSC-CAR平臺也將成爲下一代精準免疫治療的重要支柱。“隨着未來研究的深入和臨牀試驗的擴展，期待這一療法爲更多患者帶來希望。”徐滬濟說。

徐滬濟爲本文獨立通訊作者，海軍軍醫大學第二附屬醫院王曉冰副教授、張禕醫生、金怡副教授以及中山大學孫逸仙醫院戴冽教授爲本文共同第一作者。

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