近日，艾伯維斥資7億美元預付款，引進IGI Therapeutics SA（IGI）公司的三特異性抗體新藥ISB 2001，在北美、歐洲、日本和大中華區開發、製造和商業化的獨家權利。根據協議，IGI將獲得7億美元的預付款，並有資格獲得高達12.25億美元的開發、監管和商業里程碑付款，以及分層的兩位數淨銷售額特許權使用費。
根據公開資料，ISB 2001是一款靶向CD38、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前處於治療復發/難治性多發性骨髓瘤1期臨牀開發階段，已獲得FDA授予的孤兒藥資格認定和快速通道資格。
目前，針對多發性骨髓瘤已有多款靶向BCMA和CD3的雙抗藥物獲批上市，包括強生的Tecvayli、輝瑞的Elrexfio和再生元Lynozyfic。ISB 2001在組合中加入CD38，增強對BCMA低表達腫瘤細胞的結合能力，並通過下調抗原表達來阻止癌症產生耐藥性，有望成爲新一代治療多發性骨髓瘤的藥物。
01
製藥巨頭連續加碼
在今年ASCO年會上，IGI公司公佈了ISB 2001在復發或難治性多發性骨髓瘤患者中的1期數據。
35名患者中，近一半曾接受過BCMA靶向治療。超過40%的患者嘗試過T細胞導向療法，例如BCMA雙特異性抗體。ISB 2001的總緩解率（ORR）爲79%，近30%的患者達到了完全緩解（CR）。
無患者出現劑量限制性毒性。60%的患者出現了3級或更嚴重的血液學治療相關不良事件（TEAE）。超過三分之二的患者出現了細胞因子釋放綜合徵（CRS），但所有病例均爲1級或2級。
這一結果成功吸引艾伯維將ISB 2001納入其血液瘤研發管線。
值得一提的是，今年1月，艾伯維還曾引進了一款血液瘤三抗——來自先聲再明的SIM0500，合作總金額超10億美元。該藥是一款靶向GPRC5D、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前正在中美兩國開展針對復發或難治性多發性骨髓瘤(MM)的臨牀1期研究。
而在更早的2019年，艾伯維曾引進Harpoon公司的BCMAxCD3xHSA的三特異性抗體HPN217。不過2023年又退回了該管線的獨家許可權。
隨着雙抗技術逐漸得到驗證，三抗藥物也隨之崛起。今年，艾伯維連續引進兩款TCE三抗產品，可見其對多特異性抗體藥物的態度改變以及行業技術迭代加速的信號。艾伯維首席執行官Rob Michael在6月高盛的一次活動上曾表示，將多特異性抗體作爲公司腫瘤領域交易的重點。
02
三抗正在成爲新風口
單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAbs)藥物因其特異性強、靶向性高和毒副作用小等特點，已在腫瘤、自身性免疫疾病等領域廣泛應用。
但是，由於疾病的複雜性，例如，在腫瘤治療領域，由於免疫抑制性微環境及腫瘤免疫逃逸機制的複雜性，這種針對單一靶點的藥物往往難以達到理想的治療效果，臨牀上表現爲響應率不高，獲益羣體比較有限。因此，雙特異性抗體(bispecific antibodies,雙抗)藥物應運而生，爲治療提供了新途徑。目前，全球已有多款雙特異性抗體藥物獲批上市，適應證主要集中在腫瘤領域。
在雙抗也逐漸走向成熟後，可以同時靶向三種不同的靶抗原或標誌物三特異性抗體(trispecific antibodies,三抗)藥物成爲藥企競爭的下一個戰略高地。
與雙特異性抗體相比，三特異性抗體還能夠與腫瘤細胞或免疫細胞表面的另一個靶點相結合，或橋接免疫細胞並阻斷雙信號通路等作用，更有利於將藥物或免疫細胞重定向至腫瘤部位，增強結合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。
三特異性抗體按照作用機制的不同主要分爲：T細胞接合器、免疫檢查點抑制劑、NK細胞接合器、靶向三個腫瘤相關抗原(TAA)，以及三功能融合蛋白等。
其中，T細胞接合器(TCE)是目前開發最多的類型。該類抗體一端爲T細胞重定向臂（通常靶向CD3），另一端或多端連接其他目標抗原（一般爲腫瘤相關抗原TAA）。通過這種結構，TCE能夠精準地將目標細胞與T細胞結合，特異性激活T細胞，從而殺傷目標細胞，產生精準治療效果。從靶點排行也可以看到CD3是全球在研三抗選擇最多的靶點。
圖1 全球在研三特異性抗體藥物靶點排行
圖片來源：藥智數據
目前，全球尚無三特異性抗體藥物上市，但已有多家生物醫藥企業佈局。藥智數據顯示，目前全球在研三特異性抗體管線數量超過100項，大多數處於臨牀早期階段。
圖2 全球在研三特異性抗體藥物研發階段
圖片來源：藥智數據
從適應症來看，大部分三抗集中在腫瘤領域，免疫、血液、呼吸領域也有部分在研項目。其中進展最快的是一款眼科三特異性抗體——Restoret（EYE103），這是唯一一款進入Ⅲ期臨牀階段的三特異性抗體。該藥是一種三特異性Wnt激動劑抗體，擬用於糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性年齡相關性黃斑變性（NVAMD）等眼底疾病。
從企業來看，多家制藥巨頭早已開始佈局三特異性抗體。
強生在多發性骨髓瘤（MM）領域已有衆多產品，目前又開發了三抗藥物JNJ-5322（BCMA/GPRC5D/CD3）。在今年ASCO年會上，強生披露了該藥的首個臨牀數據，在未接受過BCMA/GPRC5D治療的RRMM患者中ORR達到了100%，而且在三藥耐藥的患者中，ORR高達86%，療效堪比CAR-T，有望成爲下一代MM治療領域的有力競爭者。
艾伯維在今年已連續引進兩款三抗，加固血液領域護城河。
阿斯利康開發的AZD5492是全球首款CD20/TCR/CD8三特異性抗體，該藥用於複發性或難治性B細胞惡性腫瘤和系統性紅斑狼瘡、特發性炎症性肌病，均已進入臨牀研究。阿斯利康另一款三抗藥物AZD9793（靶向GPC3/TCR/CD8）也已啓動1期臨牀試驗，擬用於多種實體瘤。
默沙東以6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，獲得DLL3/CD3/albumin三抗HPN328（MK-6070）等一系列TCE產品。默沙東目前正在進行MK-6070用於小細胞肺癌的臨牀Ⅱ期研究。
輝瑞開發了兩款自免三特異性抗體PF-07275315和PF-07264660，前者爲抗IL-4/IL-13/TSLP三抗，後者爲抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，目前這兩款產品均處於2期臨牀階段，適應證爲特應性皮炎、哮喘。輝瑞還與天廣實/康源博創達成合作，共同合作探索GPRC5D/BCMA/CD3三抗MBS314項目在MM治療的全球臨牀開發機會。
GSK同樣瞄準自免三抗，以3億美元的首付款、5.5億美元的開發和商業化里程碑付款，從恩沐生物引進CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。該藥目前正在美國和中國進行治療白血病和淋巴瘤的1期臨牀試驗。但GSK計劃重點開發該候選藥物在B細胞驅動的自身免疫性疾病領域的應用，例如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN）等。
在國內藥企中，三特異性抗體同樣受到追崇。
2024年11月，維立志博NewCo模式將其CD19/BCMA/CD3三特異性抗體LBL-051授權給Oblenio Bio。
恩沐生物、先聲再明、天廣實的三抗產品也已成功授權出海。另外，匯宇海玥的HY05350（靶向CD3/MSLN/PD-L1）、華東醫藥的DR30206（靶向PD-L1/VEGF/TGF-β的抗體融合蛋白）、神州細胞的SCTB41（靶向PD-1/VEGF/TGF-β）、齊魯製藥的QLS4131（靶向GPRC5D/BCMA/CD3）、惠和生物的CC312（靶向CD19/CD3/CD28）等均已進入臨牀開發階段。
03
結語
三特異性抗體及多特異性抗體可以同時作用於多個靶點，通過多種機制協同作用，提供更深入、更持久的治療效果。
然而，三特異性抗體的發展仍面臨挑戰。例如，其高度刺激免疫系統可能會引發CRS，在臨牀應用中需要探索降低毒性的方法；同時，多特異性抗體的結構更復雜，生產工藝難度會隨着與抗體相關的特異性靶標數量增加而增加，純化環節相較於單抗和雙抗更復雜。
儘管面臨這些挑戰且尚未有產品獲批上市，但三特異性抗體已展現出巨大的潛力和應用前景，有望引領腫瘤、免疫等疾病治療的新前沿。
參考來源：
1.https://news.abbvie.com/2025-07-10-AbbVie-and-Ichnos-Glenmark-Innovation-IGI-Announce-Exclusive-Global-Licensing-Agreement-for-ISB-2001,-a-First-in-Class-CD38xBCMAxCD3-Trispecific-Antibody
2.DOI:10.13345/j.cjb.240203
3.DOI:10.13376/j.cbls/2024047
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