自康方生物的AK112在關鍵Ⅲ期HARMONi-2研究中頭對頭擊敗“全球藥王”K藥後,雙特異性腫瘤免疫療法站上產業風口。市場目光隨之聚焦:誰將成爲下一個成功挑戰者?
7月24日,維立志博在香港聯合交易所主板正式掛牌上市,股票代碼爲9887.HK,預計募集資金總額可達1.89億美元(含綠鞋),其中所得款項淨額約46.0%將用於核心產品LBL-024(4-1BB/PD-L1雙抗)的持續臨牀開發。LBL-024首發適應症商業化在即,又有充足資金注入,有望成爲全球首個獲批的4-1BB靶點藥物,引領腫瘤免疫治療領域的新一輪風潮。
IO 2.0潛在爆品
近年來,以PD-1單抗爲代表的腫瘤免疫療法(IO)已成爲癌症治療的主要手段之一,其中帕博利珠單抗(K藥)登頂全球“藥王”寶座,其2024年銷售額近300億美元。
然而,由於腫瘤微環境的複雜性及變異性,許多“冷腫瘤”患者無法從已獲批免疫療法中獲益或治療效果有限。此外,患者最終可能會復發或對若干療法產生抗藥性。
近期的臨牀證據表明,在PD-1/PD-L1單抗的基礎上,通過與VEGF、4-1BB等其他靶點結合形成的新一代腫瘤免疫療法(IO 2.0),可實現雙靶向、增強消滅腫瘤效果並提高臨牀療效。
這種設計旨在突破1.0時代的瓶頸,通過阻斷兩個不同的免疫抑制通路或阻斷免疫抑制通路的同時激活共刺激通路(如PD-1/4-1BB雙抗),產生“1+1>2”的協同效應。同時,還有望克服或延緩單抗治療產生的耐藥性。
去年,康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在關鍵Ⅲ期研究中頭對頭擊敗“藥王”K藥,成爲PD-1雙抗時代來臨的最強音。隨後,接連達成的高額授權交易,不斷印證這一產業升級趨勢。
在這場免疫療法的升級競速中,維立志博憑藉其開發的PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024脫穎而出。該藥在臨牀研究中展現強大的抗腫瘤活性,有望成爲全球首個上市的4-1BB靶點藥物。
從機制上來看,PD-1抑制劑可通過干擾PD-1相互作用緩解免疫抑制,起到“松剎車”效果;而4-1BB通過激活可增強T細胞的增殖及存活,達到“踩油門”效果;兩者聯合可對免疫“冷腫瘤”和PD-1/PD-L1耐藥患者提供突破性治療效果。
值得特別指出的是,4-1BB作爲激動劑,能夠重新激活凋亡的T細胞並大量擴增,因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無效的所謂冷腫瘤。爲此,LBL-024目前佈局了存在大量未滿足臨牀需求的肺外神經內分泌癌(EP-NEC)、小細胞肺癌(SCLC)、膽道癌(BTC)、卵巢癌(OC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、食管鱗癌(ESCC)、肝癌(HCC)和胃癌(GC)等,均已獲批開展臨牀研究,並已在肺外神經內分泌癌、小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌等多個癌種看到令人興奮的臨牀效果。
LBL-024經過精心設計,採用2:2結構設計,PD-L1及4-1BB各有兩個結合域,而PD-L1與4-1BB的結合親和力有顯著的差異化,使得與PD-L1的相互作用較4-1BB更強。從而實現最佳療效的同時將毒性降至最低,擴大治療窗口。
2025 ASCO年會上,維立志博以口頭報告形式,公佈了LBL-024聯合依託泊苷/鉑類化療治療初治晚期肺外神經內分泌癌(EP-NEC)的多中心、Ib/Ⅱ期臨牀研究數據。
研究顯示,在所有劑量水平的52名療效可評估患者中,客觀緩解率(ORR)爲75.0%,疾病控制率(DCR)爲92.3%,顯著優於歷史數據中單純化療的ORR(30%-55%)。
15 mg/kg的劑量組,患者ORR爲83.3%,DCR達100%。57.7%(30/52)的療效可評估患者腫瘤縮小>50%。截至2025年4月15日,中位隨訪期爲8.2個月,PFS尚未成熟,但在所有三個劑量隊列中均觀察到較歷史數據延長趨勢。
圖1 LBL-024聯合化療一線治療EP-NEC的Ib/Ⅱ期臨牀研究數據,圖片來源:維立志博ASCO 2025報告
雙抗藥物的安全性尤爲值得關注,而LBL-024聯合化療耐受性良好,所有劑量組均未報告劑量限制性毒性(DLT)。該研究結果支持啓動LBL-024一線治療EP-NEC的關鍵Ⅲ期臨牀試驗。
這並非LBL-024首次登上ASCO口頭報告,在2024年的ASCO年會上,維立志博已口頭報告LBL-024單藥二線治療EP-NEC的I/IIa期研究結果:在15mg/kg劑量下,客觀緩解率(ORR)爲37.5%,疾病控制率(DCR)爲50.0%。
肺外神經內分泌癌是一種罕見且侵襲性強的癌症,晚期預後極差,且缺乏二線及後續標準治療。在巨大的未滿足臨牀需求下,LBL-024已於2024年4月30日獲NMPA批准開展單臂關鍵註冊臨牀研究,用於過往化療失敗的EP-NEC,有望成爲治療肺外神經內分泌癌的首款獲批藥物。
衝擊港股IPO,加碼研發
根據維立志博招股書,肺外神經內分泌癌(EP-NEC)全球發病率由2019年的48.2千例增加至2024年的65.2千例,預計於2030年將達到81.2千例,屬於罕見腫瘤。
維立志博選擇EP-NEC作爲首發適應證,或許是出於更深遠的考慮。
製藥公司優先選擇罕見病適應症,是一種常見的開發策略,這樣可以加速上市,再擴展其他適應症。雖然罕見病藥物開發難度大,但有各種政策的支持,如果獲得孤兒藥資格認定,將加快產品上市。
例如,新基(Celgene)公司開發的來那度胺(Revlimid)就是以孤兒藥資格先申報上市,此後在美國和歐洲相繼獲批用於十多種罕見病症的治療方案,銷售峯值超過100億美元。
LBL-024也是因爲EP-NEC一線治療後臨牀治療手段的缺乏,才能快速獲得CDE批准開展單臂關鍵註冊臨牀研究。同時,LBL-024還獲得NMPA突破性治療藥物認定(BTD),和美國FDA孤兒藥認定(ODD),意味着LBL-024將更快獲得監管機構批准。維立志博預計將在2026年提交BLA,並於2027年獲得附條件批准,拿下全球首個EP-NEC治療藥物徽章。
另一方面,對於biotech來說,開展大適應症臨牀研究耗資巨大,非可承受之重。如果LBL-024能憑藉EP-NEC適應證率先上市,實現自主造血,也將有利於更多適應證的開發。
實際上,維立志博已在探索LBL-024用於更多癌種的治療,包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌、食管鱗癌、肝癌、胃癌等大癌種,並已顯示出初步療效信號。
截至2025年2月14日,38名患者已入組LBL-024的Ib/Ⅱ期試驗的小細胞肺癌隊列,觀察到的客觀緩解率爲84.2%(19例佔16例)。
截至2025年2月12日,在其單藥療法的I/Ⅱ期試驗中,於25名患有膽道癌的可評價患者中,1名達到了完全緩解、1名達到了部分緩解及11名達到了疾病穩定,即客觀緩解率及
疾病控制率分別爲8.0%及52.0%。
從上述初步數據中可以窺見LBL-024有拓展到小細胞肺癌、膽道癌等更多適應症的潛力。
而且,從機制上來看,4-1BB表達廣泛,具有與PD-1/L1抑制劑相媲美的廣譜癌症治療潛力,預計全球4-1BB抗體市場於2026年、2030年及2035年將分別達至1320萬美元、29億美元及174億美元。而LBL-024是進展最快的4-1BB抗體,有望成爲全球首個,並在4-1BB抗體市場佔據重要份額。
圖2 全球4-1BB抗體市場規模,圖片來源:維立志博招股書
維立志博成立於2012年,專注於中國及全球腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病新療法的發現、開發及商業化。自成立以來,公司共完成8輪融資,累計募集資金約10.84億。2024年11月的最新一輪融資後,投後估值約31.3億元。
其招股書顯示,此次募資將主要用於核心產品LBL-024及其他候選藥物的臨牀開發、商業化準備以及持續的研發投入。
目前,維立志博有在研候選藥物14個,其中6款已進入臨牀階段,覆蓋IO2.0、TCE和ADC三大領域,囊括下一代抗腫瘤療法的幾乎所有熱門領域。
圖3 維立志博候選藥物,圖片來源:維立志博招股書
除了核心管線LBL-024,維立志博還要3個主要產品:LBL-007處於臨牀2期,LBL-034和LBL-033處於臨牀1期。
LBL-007是一款LAG3單抗。在一線治療鼻咽癌中,LBL-007聯合療法ORR高達83.3%,中位PFS延長至15.8個月。且沒有增加額外的安全風險。
LBL-034是全球臨牀進度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager,此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定,用於治療多發性骨髓瘤。
LBL-033是全球僅有的兩款已進入臨牀階段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一,擬用於治療MUC16高表達的實體瘤。
臨牀前的管線中還有CDH17的T細胞銜接器(TCE)雙抗LBL-054-CD3和抗體偶聯藥物(ADC)LBL-054-ADC、靶向LILRB4的TCE雙抗LBL-043、靶向DLL3的TCE雙抗ADC LBL-058等潛力候選藥物。
值得一提的是,維立志博在2024年11月,就CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500萬美元首付款、6.14億美元總金額授權給新成立公司Oblenio,吹響出海號角。
結語
作爲一家臨牀階段的biotech,維立志博核心管線LBL-024已率先邁入註冊臨牀階段,有着“全球首個”的先發優勢,資本市場的加持爲後續適應症拓展提供了強勁支撐,有望複製PD-1"小適應症切入,大適應症爆發"的成功路徑,成爲新一代IO療法的標杆產品。
未來,隨着首款產品的商業化到來和融資的推進,公司將獲得更充裕的研發資金支持。除了新一代IO療法,維立志博還佈局了TCE、ADC等前沿管線,多個具備BIC、FIC潛力,加速向全球新一代抗腫瘤治療領域領軍者地位邁進。
聲明:本內容僅用作醫藥行業信息傳播,不代表藥智網立場。