7月30日，禮來公司宣佈，其非共價BTK抑制劑吡妥布替尼（Jaypirca）在關鍵性三期臨牀試驗BRUIN CLL-314中取得突破性成果。

該研究直接對比吡妥布替尼與目前廣泛使用的共價BTK抑制劑伊布替尼（Imbruvica）在慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者中的療效。這是首個納入初治患者、針對共價BTK抑制劑的頭對頭III期研究。

研究結果顯示，吡妥布替尼達到了主要終點，在總體緩解率（ORR）方面表現出統計學上的優勢，同時其無進展生存期（PFS）數據也顯示出有利於吡妥布替尼的積極趨勢。

核心數據突破

BRUIN CLL-314試驗設計嚴謹，採用隨機、開放標籤、多中心的研究方法，納入了需要治療且符合2018年國際工作組CLL標準的患者。試驗人羣包括初治患者和既往接受過治療但未使用過BTK抑制劑的患者。

在總體緩解率這一主要終點上，吡妥布替尼不僅證明了與伊布替尼的非劣效性，更顯示出統計學意義上的優勢（名義P<0.05）。這一結果在意向治療人羣（ITT）和預先治療的患者亞組中均得到驗證，表明吡妥布替尼的臨牀優勢具有廣泛適用性。

雖然無進展生存期數據尚未完全成熟，但中期分析顯示，吡妥布替尼治療組患者的疾病進展風險顯著降低，這一趨勢在初治患者亞組（n=225）中尤爲明顯。

禮來公司表示，後續將進行正式的PFS分析，以進一步驗證吡妥布替尼的潛在優越性。

在藥物安全性方面，吡妥布替尼的表現與先前研究一致，未發現新的安全隱患。這一點對於需要長期服藥的CLL/SLL患者尤爲重要，有望提高治療依從性和生活質量。

作用機制創新

吡妥布替尼作爲首個也是目前唯一獲批的非共價可逆BTK抑制劑，吡妥布替尼通過全新的機制克服了現有治療的侷限性。與傳統共價BTK抑制劑不同，吡妥布替尼不需要與BTK蛋白的C481位點形成共價鍵，而是通過氫鍵網絡可逆地結合BTK的ATP結合位點。這一特性使其能夠有效對抗常見的C481S耐藥突變，該突變是導致一代BTK抑制劑治療失敗的主要原因。

吡妥布替尼的分子結構經過精心優化，引入氟原子減少脫靶效應，使其停藥率顯著低於傳統BTK抑制劑，僅爲5%。這一特性在臨牀實踐中具有重要意義，有助於患者持續接受有效治療。

BTK抑制劑市場一直是腫瘤治療領域的重要競爭賽道。

伊布替尼作爲第一代BTK抑制劑，自2013年獲FDA批准以來，一直是CLL/SLL治療的基石藥物。隨着吡妥布替尼等新一代藥物的崛起，這一格局正在發生變化。2023年，吡妥布替尼獲得FDA加速批准，用於治療至少接受過兩種前期療法（包括一種BTK抑制劑）的CLL、SLL和套細胞淋巴瘤患者。但BRUIN CLL-314研究的成功，有望將吡妥布替尼的適應症擴展至一線治療領域，直接挑戰伊布替尼的市場地位。

目前，多家制藥巨頭在BTK抑制劑領域佈局。強生與艾伯維共同推廣伊布替尼，阿斯利康的Calquence、百濟神州的Brukinsa……競爭激烈，但隨着三期臨牀試驗的成功和新適應症的拓展，吡妥布替尼市場潛力巨大。

禮來公司計劃在2025年末的醫學會議上公佈BRUIN CLL-314研究的詳細數據，這些完整數據將包括具體的緩解率、無進展生存期和安全性參數，爲臨牀醫生提供更全面的治療參考。

同時，另一項關鍵研究BRUIN CLL-313的結果也備受期待，該研究將吡妥布替尼與化學免疫療法在初治CLL/SLL患者中進行比較，以無進展生存期作爲主要終點。這些數據將爲吡妥布替尼的全球監管申請提供進一步支持。

BTK抑制劑領域的研究正在快速發展。在2025年歐洲血液學協會大會上，一種新型LYN/BTK雙效抑制劑DZD8586在復發/難治性CLL/SLL患者中顯示出84.2%的緩解率。同時，BTK蛋白降解劑（PROTACs）如NX-2127也顯示出前景，能有效對抗包括L528W在內的新型耐藥突變。

這些進展共同推動着B細胞惡性腫瘤治療的進步，隨着新一代BTK抑制劑的出現，個體化治療策略變得更爲可行，未來治療選擇可能基於患者的突變譜、既往治療反應和特定風險因素進行優化組合。

從共價抑制劑到非共價抑制劑，再到蛋白降解劑，BTK靶向治療的迭代始終圍繞克服耐藥與降低毒性兩大核心挑戰，隨着更多臨牀數據的積累，精準醫療理念將更深入地融入血液惡性腫瘤的治療實踐。

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