7月28日,恆瑞與GSK達成重磅合作,將共同開發至多12款創新藥物。值得一提的是,協議包含一款潛在同類最優PDE3/4抑制劑(HRS-9821)的授權許可,該產品目前正處於慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療的臨牀開發階段。
短短20天,COPD賽道,突然之間變得刀光劍影。
前有默沙東豪擲百億併購,後有GSK霸氣出手,併購、BD交易直接指向同一目標——COPD。這原本被視作研發“死亡谷”的領域,一夜之間成爲全球資本與創新的焦點。
COPD僅次於心血管疾病和腫瘤,是全球第三大致死原因,卻因爲疾病複雜、藥物選擇有限而長期缺乏突破。幾十年間,製藥巨頭在這裏折戟無數,TNF-α、CXCR2、PI3K等曾被寄予厚望的靶點接連失敗,從近了說,就在默沙東和GSK“買買買”之際,羅氏正遭遇着一條COPD管線的失利。
但“風浪越大,魚越貴”,藥企依然前赴後繼至此,尤其是2024年以來的一連串事件改變了COPD的沉寂。
先是Verona Pharma的全球首個PDE 3/4抑制劑恩塞芬汀上市;緊接着賽諾菲/再生元的度普利尤單抗在COPD適應證的成功,讓這一沉寂已久的江湖迎來了新希望。
資本聞風而動,COPD從冷門賽道變成了MNC掰手腕的競技場:跨國巨頭們高舉資金長刀時,中國力量也在崛起,開始與MNC同場比武,尤其是當GSK“相中”恆瑞後,會不會有下一個大BD,發生在中國公司身上?
MNC的刀鋒已至
COPD“沉默殺手”並非虛名。《柳葉刀·呼吸醫學》研究顯示,COPD是僅次於心血管疾病和癌症,穩居全球第三大致死原因。
傳統治療依賴吸入性支氣管擴張劑(LABA、LAMA)及糖皮質激素(ICS)三聯療法。它們能緩解症狀、延緩病程,卻無法逆轉肺功能下降。患者依從性低、副作用顯著、耐藥性問題突出,且難以覆蓋所有表型患者。尤其在急性加重階段,現有藥物的防控力有限,每一次急性加重都可能讓患者的肺功能“掉下懸崖”,加速疾病走向不可逆。
這種“高發病、高死亡、高未滿足”的特徵,使COPD成爲全球最龐大、卻最被低估的慢病市場之一。正因如此,每一次新藥突破都帶來資本與產業的巨大震盪。
2024年GOLD指南首次承認精準靶向藥物的價值,將Verona Pharma的PDE 3/4抑制劑恩塞芬汀與再生元/賽諾菲度的IL4Rα單抗普利尤單抗納入推薦,意味着COPD的治療策略正從“症狀控制”走向“病程干預”,從“粗放”走向“精準”。
這或許也是跨國藥企開始重新審視COPD賽道的一次重要節點。
而COPD賽道格局真正開始發生變化,還是要從過去這短短二十天的兩筆重磅交易說起。
7月9日,默沙東豪擲100億美元收購Verona Pharma。Verona的核心產品正是恩塞芬汀,可以說默沙東來了一記後發制人的重拳。
默沙東在呼吸領域並非主角,但拿下恩塞芬汀後,局面出現改變。作爲全球首個PDE3/4抑制劑,恩塞芬汀兼具支氣管擴張和抗炎雙重作用,成功突破過去PDE4抑制劑副作用高、療效有限的困局。自上市以來,恩塞芬汀僅8個月的銷售額已突破1億美元,預計峯值銷售接近40億美元。曾有分析師評價,這一產品的意義可類比當年IL-17抑制劑之於銀屑病。
而GSK對恆瑞的出手,則可以看作是呼吸領域“老江湖”的翻盤謀算。
就在默沙東官宣收購後的20天,GSK以125億美元和恆瑞醫藥達成共同開發至多12款創新藥物的合作,其中最受關注的就是其中包含的同類最優的PDE3/4抑制劑HRS-9821的授權許可。
GSK是呼吸領域的傳統霸主,但近年來用於COPD治療的全再樂(Trelegy)面臨專利懸崖,市場壓力劇增。進入2025年以來,GSK也開始重新佈局和發力。其一是美泊利珠單抗(Nucala),通過精準患者分型在MATINEE試驗中成功“翻盤”,在FDA獲批作爲輔助維持治療,用於伴有嗜酸性粒細胞表型、病情控制不佳的成人COPD患者。第二步,便是重金簽下恆瑞的HRS9821,鎖定PDE3/4抑制劑裏的下一個潛力藥王。
與此同時,賽諾菲、阿斯利康、羅氏也不甘示弱。賽諾菲憑度普利尤單抗率先進入COPD的生物製劑市場,阿斯利康和羅氏則在IL-33、TSLP、ST2等靶點修煉。
風起之際,暗潮湧動,每一步棋都可能改變未來格局。默沙東與GSK已經出手了,誰將是下一個被資本下注的項目?
恆瑞之後,誰能突圍“死亡谷”
COPD研發的高風險幾乎成爲行業共識。過去二十年,新藥研發屢屢折戟,PDE4抑制劑羅氟司特因副作用限制使用,TNF-α抑制劑在晚期臨牀失利,總體來看,大多數靶點雖有理論基礎,但在II/III期試驗中紛紛未達預設終點。即便成功者,也幾乎是在失敗後調整策略才重獲新生。
賽諾菲/再生元的度普利尤單抗是COPD首個生物靶向藥,2024年7月率先在歐盟獲批,通過靶向IL4/IL13通路,實現針對嗜酸性粒細胞型COPD的精準治療。到2024年9月該適應證獲得NMPA批准。但賽諾菲在這一賽道的研發也並非一帆風順,另一重磅IL-33單抗Itepekimab在一項關鍵試驗中失利。
GSK曾在十幾年前研發一款COPD創新項目256066,臨牀試驗顯示體外效力極高,但在輕度COPD患者中未能檢測到炎症標誌物的統計學顯著變化,最終從GSK的研發管線中消失。今年5月,GSK在FDA獲批上市的另一款新藥——IL-5抗體Nucala在COPD賽道也曾經遭遇波折,其有兩項III期研究,由於未能區分嗜酸性粒細胞亞羣,都曾以失敗告終。此後,GSK調整了臨牀試驗策略,其中,命名爲MATINEE的試驗將入組人羣精準鎖定爲高嗜酸粒細胞計數(≥300個/μL)的患者,並且排除了哮喘患者,才得以從這片“死亡谷”中逃出。
阿斯利康圍繞COPD也進行了廣泛佈局,同時推進了IL-5抗體、IL-33抗體、TSLP抗體等多款新藥的COPD臨牀試驗。其中Tezspire(TSLP單抗)在COPD的IIa期臨牀中獲得優異療效,並在2024年8月獲得FDA的突破療法認證。但另一款IL-33單抗託佐瑞單抗(tozorakimab)則在2024年9月的一項COPD II期研究中未能達到主要終點。
羅氏也喜憂參半。IgG2單克隆抗體(mAb)阿斯特戈利單抗(astegolimab)在IIb期ALIENTO研究(NCT05037929)中,該藥物達到了其主要終點——即在52周時顯著降低年化急性加重率(AER)。然而,在III期ARNASA試驗(NCT05595642)中,未能達到相同的首要終點。往更遠了說,羅氏的口服PDE4抑制劑如羅氟司特,雖然獲批用於部分重度COPD患者,但由於全身性副作用嚴重限制了臨牀應用。
就在MNC前赴後繼之時,中國本土藥企亦在奮起追趕。
無疑,恆瑞憑藉最新交易成爲了當下COPD賽道的焦點。其HRS9821在I期研究中已驗證了其耐受性、安全性與藥代特徵。加之GSK 此次合作還包括另外11個早期項目,也被看作是恆瑞與全球TOP級MNC的深度綁定。恆瑞也因此在港股應聲大漲24.54%,A股直接漲停。
不只是恆瑞,中國力量正在從COPD的邊緣角色演變爲主角。這筆交易還帶來了海思科的漲停、中國生物製藥港股大漲7.09%。
正大天晴的在研管線TQC3721的進度僅次於恩塞芬汀,吸入混懸液已完成 II 期臨牀,2025年6月10日獲批 III 期臨牀,而吸入粉霧劑處於 I 期研究階段。海思科的 HSK39004 吸入混懸液和吸入粉霧劑均處於 II 期臨牀階段,進度稍慢於正大天晴。
推動中國藥企加速研發的原因自然離不開巨大的市場潛力。具體來看,在中國,COPD患者數量高達1億,並且曾有統計,中國COPD患者中超過70%尚未被確診,即使確診者,規範化治療率也不足30%。這意味着在診斷、治療、管理等各個環節,都存在巨大的空白和未滿足需求。
對中國企業而言,屬於COPD的刀鋒也已經亮起。不論是默沙東的100億還是GSK的125億,都只是序幕。隨着研發進入後期的管線越來越多,還會有更多刀光劍影:PDE3/4之後,下一個改變遊戲規則的療法會是誰?MNC會不會繼續高價收購?中國創新能否持續跑出?屬於COPD的江湖故事纔剛剛開始。
本文來源:E藥經理人,原文標題:《默沙東、GSK豪賭,恆瑞上桌,AZ、羅氏血戰,千億賽道開卷!》