氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 武月

RNAi療法的商業奇蹟，正在顛覆製藥巨頭的商業化霸權邏輯。

Alnylam的RNAi療法Amvuttra在針對轉甲狀腺蛋白介導的澱粉樣心肌病（ATTR-CM）的新適應症獲批後的首個季度，銷售額直接起飛，達到4.92億美元，同比增長114%，更是遠超過分析師約3.65億美元的預期。

原本在市場預期中，Amvuttra與輝瑞的tafamidis療效相差並不大，前者年治療費用高出1倍，加上面對的還是輝瑞這一巨頭。大多數人對RNAi療法能否打破輝瑞長期主導ATTR-CM市場現狀，持懷疑態度。

然而，獲批適應症僅一個季度，Amvuttra的表現遠超預期。並且，公司在二季度財報電話會上強調，這種強勢增長絕不是曇花一現，未來Amvuttra將成爲ATTR-CM一線領導者。

在Amvuttra的加持下，Alnylam大幅提高了全年業績指引，將總產品收入指引由此前的20.5億-22.5億美元，上調至26.5億-28億美元。

並且，商業化多年後，Alnylam終於要見到盈利曙光了。公司首席執行官Yvonne Greenstreet表示，Amvuttra對ATTR-CM的適應症獲批標誌着公司進入增長新階段，並有望在今年實現“可持續的非GAAP盈利”。

這樣的業績發佈後，Alnylam股價應聲大漲15%，市值歷史首次突破500億美金。相比短期股價波動，或許更值得關注的是，在創新的加持下，生物科技公司與製藥巨頭的力量對比，究竟會發生哪些微妙變化。

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超預期的三個月

ATTR-CM患者也被叫做“澱粉人”。這是一種罕見且致死的心肌病，平均而言，患者在確診後只能存活2-5年。

雖然ATTR-CM屬於罕見病，但是市場規模也相當可觀。海外分析師預測到2030年，ATTR-CM市場規模將突破112億美元。而此前的治療方案極爲有限，存在極大的未滿足的臨牀需求。

2024年之前，只有輝瑞的TTR蛋白穩定劑Tafamidis獲批用於治療ATTR-CM，去年的銷售額達到了55億美元。數據顯示，約1/3的患者使用Tafamidis仍會發生疾病進展。

不過，美國大部分醫生認爲鑑於Tafamidis的口服易用性，原始安全性和積累的真實世界數據，仍有望保持ATTR-CM市場的最大份額。這也被視爲Amvuttra最大、甚至難以逾越的存在。然而，似乎只用了三個月，Alnylam就扭轉了市場預期。

在3月獲批治療ATTR-CM後，Amvuttra在今年二季度的銷售額達到了4.92億美元，同比增長114%。

Amvuttra的表現，遠超分析師約3.65億美元的預期，這也帶動了公司整體收入的超預期增長。

根據財報，截至6月30日，已有約1400名ATTR-CM患者正在接受Amvuttra治療，貢獻了1.5億美元收入。儘管時間較短，但強勁的增長勢頭，讓Alnylam信心滿滿，大幅上調了公司全年產品收入預期：

從此前的20.5億-22.5億美元上調至26.5億-28億美元。其中，TTR產品組合（包括Amvuttra和另一款RNAi療法Onpattro，二季度銷售額0.5億美元）的收入指引，則從16億-17.3億美元上調至21.8億-22.8億美元。以中值22.3億美元計算，TTR組合將比2024年12億美元的銷售額，增長約10億美元。

Alnylam在電話會上表示，（Amvuttra）這樣的增長不僅僅是曇花一現，預計將持續可持續增長，這也是公司上調業績指導的核心原因。按照這個勢頭，僅ATTR-CM這一適應症，可能用不了兩年時間，就將爲Alnylam貢獻一個重磅炸彈。

更重要的是，在公司CEO看來，Amvuttra對ATTR-CM的適應症獲批標誌着公司進入增長新階段，並有望在今年實現“可持續的非GAAP盈利”。

這對Alnylam意義重大。自2002年成立以來，其已成功獲批4款RNAi藥物，但至今尚未盈利。而二季度的表現，讓市場對公司的未來盈利能力信心倍增。

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起量三件套

事實上，市場早有預期，Amvuttra會爲ATTR-CM二線治療帶來一定改變，但沒想到，改變來得如此迅猛和全面。

Tafamidis此前獨佔市場多年，單看主要終點等療效數據，Amvuttra與之相差也並不大：

前者的三期試驗顯示，治療30個月後，與安慰劑相比，Tafamidis顯著降低全因死亡率和心血管相關住院率；主要終點的單個評價終點結果證明，與安慰劑組相比，Tafamidis組的全因死亡率和心血管相關住院率分別降低了30%和32%。

後者的三期試驗則顯示，總體患者和接受單藥治療患者（基線時未接受Tafamidis治療的患者）分別實現了全因死亡率和複發性心血管事件綜合指標28%和33%的降低；Amvuttra組也達到了關鍵的次要終點，總體患者的全因死亡率降低了36%，單藥治療的患者降低了35%。

而Amvuttra接近50萬美元的年治療費用，卻比Tafamidis25萬美元左右的標價，貴上1倍。加上注射不及小分子口服的可及性高，市場認爲推廣Amvuttra作爲一線治療將面臨極大挑戰。

尤其是，醫生端的固有認知。儘管醫生都承認Amvuttra的作用機制比穩定劑具有優勢，Tafamidis通過穩定轉甲狀腺素蛋白起作用，vutrisiran則充當RNA沉默劑以減少致病蛋白的產生，但他們也強調，心臟病學領域已經不再過度解釋生物學原理，而是專注於臨牀數據。

起初，Alnylam也是以吸收二線患者爲重點。但很快，公司發現，一線治療起量也很快。按照電話會上的說法，兩者是均衡的。言下之意，目前1400名患者中約50%是一線使用Amvuttra。

那麼，Amvuttra是怎麼做到的？簡單來說，准入先行、支付提速、獲得醫生認可。

首先是快速進入處方目錄，超預期表現驅動快速增長。截至目前，約80%的患者已經可以通過保險獲得處方，而這一進展原本預計要到2025年底才能完成。同時，公司建立了完善的給藥網絡，確保美國約90%的患者能夠在距離居住地10英里內接受治療。

其次是大多數支付方（包括聯邦醫療保險按服務收費計劃、聯邦醫療保險優惠計劃和商業保險）已將Amvuttra納入一線首選治療範圍，這也成爲銷量增長的關鍵驅動力之一。

現實中患者對Amvuttra的獲取非常便捷，很少遇到來自支付方阻力，包括“分步編輯”等限制。此前市場預期，商保可能要求患者先使用Tafamidis再使用Amvuttra，但按照公司的說法，很少有商保這樣做。顯然，海外支付方對這種罕見病的創新療法仍大力支持。

醫生的快速接納是最後一環。自上市以來，Amvuttra的處方醫生基數季度環比增加了兩倍，同時，社區醫生和學術醫生都在使用，新處方醫生和重複處方醫生也在使用。

根據海外機構對於ATTR-CM領域KOL的調研，他們不僅看好Amvuttra在混合表型新診斷患者中的主導地位，更認爲它將是Tafamidis進展患者的首選。

一線、二線雙優選，從結果來看也的確如此。過去3個月，Amvuttra起初主要是圈到了使用Tafamidis後疾病進展的患者，但很快不僅成功進入一線治療市場，還吸引了部分患者從口服穩定劑轉換到Amvuttra的治療方案。

也就是，Alnylam正在搶走輝瑞的蛋糕。

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顛覆常識

製藥行業長期存在一個“常識”：在相對成熟的領域，後來者單純依靠療效優勢，無論微弱抑或強烈優勢，都很難輕鬆突破先行者根深蒂固的商業壁壘，尤其當對手是商業化實力強大的MNC。

這樣的案例，很常見。而ATTR-CM領域的另一個後來者BridgeBio的選擇，似乎也印證了這一點。其選擇了在覈心產品acoramidis正式上市之前，就賣出商業化權益，落袋爲安。

Alnylam則選擇與巨頭硬剛。在其運作下，Amvuttra不僅放量迅速，還將極大挑戰輝瑞在該領域獨霸多年的市場地位，改寫ATTR-CM市場的競爭格局。

在部分深耕TTR-CM領域的KOL眼中，Amvuttra將在未來的一線治療中佔據最大份額，約爲50%，其次是Tafamidis，acoramidis則佔據剩餘的市場份額。

一位波士頓的心臟病專家指出，對於新診斷的ATTR-CM患者，特別是佔40-45%的混合表型或病情更嚴重的患者，Amvuttra將表現出色。

來自西奈山醫院的卡洛斯·桑托斯-加列戈醫生更是表示，他希望將60-70%的新診斷ATTR-CM患者使用Amvuttra進行治療。

他偏愛Amvuttra的理由有四點：Amvuttra對心肌病和多發性神經病的全面療效，3月注射一次的依從性，未來Tafamidis仿製藥上市後聯合用藥的潛力，以及其所在機構先採購後報銷的處方經濟優勢。

顯然，Alnylam讓我們看到了中小藥企也有“打敗”MNC的可能。而這不僅要求企業自身產品實力夠硬，也就是機制或者療效優勢，同時更加要求，藥企必須提前補齊商業化短板，策略精準、執行力也不能掉隊。

從Amvuttra的超預期就能看出，在市場準入以及患者支付等層面，Alnylam的團隊行動力十分高效。當然，你可能會說Alnylam此前已經有比較豐富商業化經驗。

那麼，不久前被默沙東100億美元收購的Verona可以提供另一個視角，即在覈心產品商業化之前，找到合適的人、提前做好商業化準備的重要性。

Verona不僅引入了有20年商業化經驗的高管，還制定了周密的策略，並高效執行。按照公司的說法，其核心策略是聚焦於高處方量的醫療服務提供者（HCPs），並重點針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場專家教育項目。銷售團隊還積極參加了重要的全國和區域性肺病學會議，以支持產品上市。

在可及性方面，Ensifentrine通過獨家認證的專業藥房網絡進行分銷，確保了產品在上市後的迅速可及性。除此之外，Verona還推動Ensifentrine納入治療指南。

與Alnylam類似，Verona的COPD新藥Ensifentrine上市之初，市場還在擔憂，一款小分子藥，如何打得過賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗呢？

上市之後，市場發現，Ensifentrine與前者幾乎無競爭，加上自身使用、療效優勢及商業化佈局，放量迅速。也正因此，Verona獲得了默沙東的青睞。

與之相比，Alnylam選擇了一條更艱難的道路——自主研發並直接挑戰行業巨頭。整個行業的未來競爭版圖，也正在這些勇敢者的挑戰中，發生着或微妙或劇烈的變化。

Alnylam的經歷，對已經經過多年發展，迎來階段成果檢驗期的國內創新藥產業來說，無疑是最大啓示。

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