乙肝“特效藥”的千億戰局

藍鯨財經
08/01

文|錦緞

寂寂無聞的廣生堂突然成妖。在近一個月的時間中,廣生堂股價暴漲超220%。撬動股價持續上漲的誘因,正在於廣生堂旗下子公司“廣生中霖生物”所研發的抗乙肝病毒藥物GST-HG141正式進入臨牀三期。

憑心而論,臨牀三期距離最終成藥仍有極大的不確定性,爲何市場願意給GST-HG141如此高的預期對價呢?這一切還是與“功能性治癒”乙肝的迫切需求密切相關。作爲全球乙肝高負擔國家,我國有7500萬乙肝病毒攜帶者,任何臨牀突破皆可點燃百億級市場的想象力。

可現實卻是,乙肝時至今日也沒有能夠“治癒”它的特效藥。

01 乙肝爲何難以攻克?

時至今日,乙型肝炎依然披着神祕的面紗,發病機制尚未完全闡明。

目前主流觀點認爲,肝細胞損傷並非乙肝病毒(HBV)在肝細胞內複製的直接結果,而是由T細胞毒反應介導。人感染HBV後,會引發細胞免疫與體液免疫應答,同時激發自身免疫反應及免疫調節功能紊亂。這些免疫反應在清除病毒的同時,也導致受感染肝細胞破裂、壞死,即肝病變。

理論上來說,清除乙肝病毒即可實現乙肝治癒,但現實遠沒有這麼簡單。乙肝病毒侵入肝細胞後,會形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)——這種微型染色體結構能在肝細胞核內長期穩定存在,成爲無法清除的“病毒庫”。現有藥物僅能抑制病毒複製,卻無法根除cccDNA。即便血液中病毒載量清零,這些潛伏的cccDNA仍可在肝細胞內“休眠”數年甚至數十年,一旦停藥便可能死灰復燃,迫使患者終身服藥。

其次,病毒與人體免疫系統的博弈加劇了清除難度。

嬰幼兒感染HBV時,免疫系統尚未成熟,易形成“免疫耐受”——雖能識別病毒抗原,卻主動放棄攻擊,任由病毒在肝細胞內繁殖。這種耐受狀態可維持數十年,使病毒“和平潛伏”肝臟而無明顯炎症。

成年感染者雖能啓動免疫反應,但長期病毒暴露會導致特異性T細胞“耗竭”:這些本應清除感染細胞的免疫細胞,表面過量表達PD-1、CTLA-4等抑制性受體,如同被戴“枷鎖”,失去殺傷能力。HBV大量分泌的表面抗原(HBsAg)會“迷惑”免疫系統,抑制B細胞產生中和抗體,形成“免疫沉默”循環。

圖:慢性乙肝的自然病程,來源:東北證券

同時,病毒的高變異性構成另一重障礙。HBV的複製依賴逆轉錄酶,但這種酶缺乏校正功能,導致病毒基因組頻繁突變。這些變異不僅能重塑病毒蛋白結構,使藥物靶點失活(如核苷類藥物耐藥突變),更可僞裝抗原表位逃避免疫識別。拉米夫定等早期藥物就因高達70%的耐藥率而逐漸被淘汰。更復雜的是,同一患者體內可能同時存在多種變異株,形成“病毒準種”,如同一個不斷進化的“病毒軍團”,讓單一藥物難以全面覆蓋。

此外,肝臟微環境的“庇護”進一步強化了病毒的生存優勢。慢性乙肝患者肝臟常伴隨纖維化,過量膠原蛋白形成的纖維間隔既阻礙藥物滲透,又通過低氧、高炎症因子環境穩定cccDNA表達。被病毒激活的枯否細胞分泌大量TGF-β,既促纖維化,又抑制T細胞抗病毒;活化的肝星狀細胞釋放細胞外基質,包裹感染肝細胞形成物理免疫隔離層,阻礙免疫細胞清除。

這種“病毒-炎症-纖維化”的惡性循環,使乙肝治療陷入“越治越複雜”的困境,更讓乙肝成爲 “無法根治”的代名詞,也不斷倒逼乙肝治療藥物在探索中不斷破局。

02 乙肝藥物進化史

乙肝治療歷史最早可追溯至二十世紀中葉,其發展脈絡與人類對病毒生物學特性的認知深度緊密相關。

在病毒機制尚未明晰的年代,醫生面對乙肝幾乎束手無策。臨牀僅有維生素、肝泰樂(葡醛內酯)、肌苷片等護肝藥物,它們通過減輕肝臟炎症反應緩解症狀,卻無法阻止病毒複製。這一階段實質是“未治療”狀態,藥物僅能安撫受損的肝臟,對病毒本身毫無威懾力。

直至1986年干擾素α獲批,纔開啓了抗病毒治療的新紀元。干擾素通過激活宿主免疫應答實現病毒抑制,卻因不足30%的應答率和嚴重的流感樣症狀、骨髓抑制等副作用,讓多數患者望而卻步。1998年首個核苷類藥物拉米夫定上市,通過抑制病毒逆轉錄酶終止DNA鏈延伸,短期內可將病毒載量降低數萬倍,但其1年耐藥率高達20%,5年累積耐藥率超70%,迫使臨牀快速迭代出第二代阿德福韋酯。然而,後者抗病毒效力較弱且存在腎毒性,僅能作爲補救治療選擇。

2005年恩替卡韋與替諾福韋(TDF)的問世重塑乙肝治療格局,這兩種藥物通過強化對病毒逆轉錄酶的抑制,將HBV DNA陰轉率提升至90%以上,五年耐藥率低於1.2%。但這類藥物仍存在致命缺陷:無法清除肝細胞核內的 cccDNA,導致患者需終身服藥。即便病毒載量持續檢測不到,停藥後5年內複發率仍超過50%,而長期用藥更伴隨腎損傷與骨代謝風險。

在TDF的基礎上,吉利德於2016年推出了富馬酸丙酚替諾福韋(TAF),通過前藥設計精準遞送活性成分至肝臟,在保持療效同時將腎毒性風險壓降90%,骨安全性顯著提升。然而,即使被外界稱爲“乙肝神藥”,TAF的HBsAg清除率仍徘徊於3%以下,“抑制而非治癒”的侷限仍未突破。

面對困境,當前乙肝治療的理想目標是功能性治癒,即經有限療程治療後,血清HBsAg和HBV DNA持續檢測不到,HBeAg陰轉(伴或不伴HBsAg血清學轉換),殘留cccDNA可長期存在,但肝臟炎症緩解、肝組織病理學改善,終末期肝病發生率顯著降低。

“功能性治癒”的破局方向,主要依賴於聯合療法與新型藥物雙軌並行。

siRNA聯合免疫調節劑通過降解病毒mRNA解除免疫抑制,同時激活耗竭T細胞,將功能性治癒率從不足10%提升至30%,其中低HBsAg(<1000 IU/mL)患者可達47%。反義寡核苷酸(ASO)如Bepirovirsen及國產AHB-137,可精準沉默病毒基因,同步壓制HBsAg與HBV DNA,並干預cccDNA轉錄產物。核衣殼調節劑(如廣生堂GST-HG141)通過干擾衣殼組裝阻斷病毒成熟,間接耗竭cccDNA庫,其與HBsAg抑制劑(如GST-HG131)聯用有望快速清除抗原,爲免疫反攻創造窗口。

免疫療法探索同步突破。治療性疫苗(如BRII-179)聯合抗病毒藥,重塑特異性免疫應答;免疫檢查點抑制劑靶向T細胞耗竭關鍵通路(如PD-1),逆轉免疫微環境抑制。二者通過干預免疫負調控網絡(如USP21基因相關通路),破解免疫耐受困局,形成與直接抗病毒藥物的協同殺傷力。

歷史經驗昭示,治癒瓶頸的突破,永遠依賴顛覆性技術。當全球乙肝藥物研發陷入“抑制而非治癒”的困局,中國藥企正悄然開闢破局新戰場。

03 靜待破局者

在乙肝疫苗接種與病毒檢測的普及之下,我國乙肝病毒感染者大幅下降。

第四次全國乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示,2024年我國乙肝病毒表面抗原陽性率降至5.86%,對應慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約7500萬人,較2014年的9300萬例下降19.4%。尤爲突出的是,5歲以下兒童陽性率僅0.3%,這一成果助我國提前達成世界衛生組織西太區乙型肝炎防控目標。

然而慢性乙肝患者存量仍高達2000萬例,居我國傳染病發病率首位,公共衛生挑戰依然嚴峻。同時這7500萬攜帶者對“功能性治癒”的迫切需求,正推動千億級市場重構。現有藥物僅能抑制病毒複製,創新療法成爲產業變革核心引擎。在這輪產業變革中,國內藥企正通過差異化佈局,在聯合療法、免疫調控等前沿領域形成獨特競爭力,重塑全球乙肝治療格局。

近期大漲的廣生堂採用“三聯療法”策略:其核心藥物口服衣殼抑制劑GST-HG141通過干擾病毒衣殼組裝阻斷cccDNA補充,同步推進III期臨牀;口服HBsAg抑制劑GST-HG131單藥即可清除87%表面抗原,瓦解免疫抑制屏障。二者聯合核苷類藥物形成 “三鏈齊斷”機制——同步阻斷病毒複製、耗竭cccDNA庫及清除殘餘抗原,該方案已入選國家審評審批綠色通道,有望成全球首個口服治癒方案。

不過,衣殼抑制劑領域中,東陽光藥的甲磺酸莫非賽定(GLS4)和摯盟醫藥的ZM-H1505R也已進入III期臨牀,這個賽道的競爭或將愈演愈烈。

而在小核酸藥物領域,舶望製藥BW-20507靶向HBV mRNA S區域,每4周皮下注射一次,在基線HBsAg<1000IU/mL患者中實現56%的HBsAg清除率。同類佈局企業還包括騰盛博藥(Elebsiran)、星耀坤澤(HT-101)、恆瑞醫藥(HRS-5635)、正大天晴(TQA-3038)、浩博醫藥(AHB-137)等項目。

聯合療法成爲攻克“功能性治癒”核心戰場,siRNA+衣殼抑制劑、ASO+免疫檢查點阻斷劑、治療性疫苗+核苷類藥物等組合,以時空序貫策略破解病毒潛伏、免疫耗竭與抗原負荷的“三角困局”。如恆瑞醫藥 HRS9950(TLR8激動劑)聯合ASO方案,先以ASO降解抗原解除免疫抑制,再用TLR8激動劑激活耗竭T細胞恢復監視,實現協同破防。

從病毒構築的頑固壁壘,到藥物迭代的不懈突破,再到中國方案的集體突圍,“次世代”乙肝戰局的核心始終圍繞着千萬患者對“治癒”的熱切渴望。而新興療法的持續突破,正讓乙肝治癒從不可能一步步靠近現實。

但機會的另一面則是風險,大批入局的企業中註定會出現一批失敗者。這場“千億”戰局的背後,或許就是萬丈懸崖。

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