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近日,GSK發佈2025Q2財報,在財報中,GSK披露其TIM3抗體cobolimab聯合PD‑1抗體dostarlimab的Ⅲ期臨牀試驗,未能達到總生存期(OS)主要終點,相比對照組,cobolimab+ dostarlimab+docetaxel(多西他賽)未能提高非小細胞肺癌(NSCLC)患者的總生存期。
cobolimab是GSK在2019年收購Tesaro公司所得,是一款靶向TIM-3的人源化 IgG4抗體。雖然在NSCLC中失利,但GSK仍未放棄cobolimab的研發,目前該藥針對肝細胞癌的II期臨牀研究,仍在進行中。
腫瘤免疫治療新興靶點——TIM3
TIM-3全稱爲T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,於2002年首次被發現。2016年,研究者在Nature上發佈的一篇題爲“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章,讓行業開始關注這個新興靶點。
從作用機制來看,TIM3是一種負調控的免疫檢查點,其介導的信號通路在T細胞活性和數量的調節上起着重要作用,可通過介導細胞凋亡而參與腫瘤的免疫抑制及其發生進展。在癌細胞中,高表達的TIM3可激活β-catenin/白介素-1β(IL-1β)信號,重塑免疫微環境,促進癌細胞的轉移,與患者不良預後密切相關。
此外,研究還發現,對PD-1單抗治療無反應的患者往往與TIM-3的高表達相關。因此,TIM-3抗體有望與抗PD-1/PD-L1抗體聯用起到協同作用,用於治療對PD-1/PD-L1耐藥的患者。
以上這些優勢,使TIM-3成爲一個很有吸引力的癌症免疫治療靶點,衆多MNC入局。
殘酷的研發現實
儘管對TIM-3的作用機制已經有了深入瞭解,但藥物研發歷程卻非常殘酷。目前折戟於TIM-3靶點的MNC不計其數。
2019年,禮來由於臨牀試驗結果未達到預期,就砍掉了PD-L1/TIM-3雙抗LY3415244和TIM-3單抗LY3321367項目。
2020年,羅氏研發的TIM-3/PD-1雙特異性抗體RO-7121661在AACR上公佈了臨牀前數據:在huPD-1/huTIM-3轉基因C57/BL6小鼠中相比PD-1單抗,更好地抑制了MC38腫瘤細胞的生長。但是在後來羅氏官網披露的在研管線上,已不見RO-7121661的身影。
2024年,諾華的抗TIM-3單克隆抗體Sabatolimab在聯合低甲基化藥物的Ib期試驗中,最終分析顯示Sabatolimab在高危和較高危骨髓增生異常綜合徵患者中具有一定的臨牀活性,但在低甲基化藥物中加入Sabatolimab並未使完全緩解率(CR)和無進展生存期(PFS)得到顯著改善。
2025年,阿斯利康、BMS相繼宣佈放棄旗下TIM-3抗體的開發。
中國藥企成爲TIM-3研發主力軍
在MNC紛紛撤退的背景下,中國藥企成爲TIM-3研發的主力軍。正大天晴、健信生物、百濟神州、邏晟生物、科倫博泰、智康弘義等均有開發。
正大天晴的TQB2618是一款靶向TIM-3的人源化單抗。針對該產品,正大天晴開展了多項臨牀研究,包括:聯合去甲基化藥物在復發難治性急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵受試者中的臨牀試驗;聯合貝莫蘇拜單抗一線標準治療失敗後的復發廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)患者的Ib/II期臨牀試驗;四線及後線治療晚期結直腸癌的1b期臨牀研究等。
健信生物的LB1410是一款自主研發的、基於帕博利珠單抗(K藥)序列升級的重組人源化抗PD-1/TIM-3雙特異性抗體,擬用於經免疫治療,放化療或靶向治療後耐藥的腎癌、宮頸癌等晚期惡性腫瘤。在I期臨牀研究中,LB1410 單藥針對免疫耐藥的實體瘤的疾病控制率爲63.3%,多例免疫耐藥的宮頸癌、腎癌患者腫瘤顯著縮小達到部分緩解(PR)。
目前關於TIM-3相關項目的研發,仍處於早期階段,未來能否取得成功,仍充滿變數。而與之相對應的,MNC正在收縮管線,欲把更多資源集中在更有確定性的潛力項目上。
2025上半年,多家MNC砍管線
GSK除了終止TIM3抗體cobolimab外,在上半年財報中,還透露了終止抗TIGIT抗體belrestotug的研發決定,以及終止了一款瘧疾佐劑重組蛋白疫苗(GSK3437949)的研發等。
阿斯利康在上半年業績報中透露,公司終止了三款細胞治療產品的開發,分別是CAR-T產品AZD5851和AZD6422以及TCR-T療法NT-125。其中NT-125這款多特異性TCR-T,曾是阿斯利康重點佈局的管線,其最多可在單一細胞製劑中整合五種不同的新抗原特異性TCR,從而降低腫瘤抗原逃逸的可能性。但是在針對多種實體瘤的I期臨牀試驗中,NT-125未達到臨牀研究終點。
今年3月,BMS宣佈放棄此前收購的KRAS G12D抑制劑MRTX1133項目,該項目處於I期臨牀階段。
今年1月,安斯泰來宣佈終止一項早期CAR-T療法ASP2802,這是針對CD20陽性B細胞淋巴瘤自體細胞療法,目前正在進行I期臨牀試驗。
在新變局下,MNC們開啓了“瘦身與聚焦”征程。在這個大趨勢下,那些未被臨牀證明價值的靶點,處境相當尷尬,雖然多個藥企的折戟讓TIM-3賽道迅速降溫,但還未到最後一刻,TIM-3的未來仍充滿可能。希望中國藥企能夠帶來突破性成果。
主要參考資料:
1、https://www.gsk.com/media/zhfdbsly/q2-2025-results-announcement.pdf.
2、Rozalén C, Sangrador I, Avalle S, et al. TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak [J]. Cancer Cell, 2025.
3、Phase I/Ib clinical trial of Sabatolimab, an Anti-TIM-3 Antibody,Alone and in Combination With Spartalizumab, an Anti-PD-1 Antibody, in AdvancedSolid Tumors”.
4、Zeidan AM, Ando K, Rauzy O, et al. Sabatolimab plus hypomethylating agents in previously untreated patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (STIMULUS-MDS1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. Published online December 5, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00333-2.