近日，恆瑞醫藥及子公司福建盛迪醫藥有限公司收到國家藥品監督管理局覈准簽發的《藥物臨牀試驗批准通知書》，同意恆瑞自主研發的1類創新藥HRS-4729注射液在代謝相關脂肪性肝病/代謝相關脂肪性肝炎患者羣體中開展臨牀試驗。目前國內外尚無同類產品獲批上市。
代謝相關脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD，原稱NAFLD）是遺傳易感個體由於營養過剩和胰島素抵抗引起的慢性進展性肝病。流行病學研究顯示，1990至2019年間全球的匯總患病率達30.05%；而我國2018年患病率已達32.9%[1,2]。MASLD與代謝綜合徵及2型糖尿病互相影響，顯著增加肝臟相關臨牀事件、心血管-腎臟-代謝相關疾病及非肝臟惡性腫瘤的發生風險，導致全因死亡率上升，已成為亟待應對的重大公共健康挑戰[3]。
作為人體能量代謝的重要調節激素，胰高血糖素樣肽 1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（Glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）和胰高血糖素（Glucagon，GCG）可在中樞神經系統、胰島、腸道、肝臟以及脂肪組織等多個器官中激活相應受體，協同調控胰島素分泌、食慾抑制、能量消耗等多種作用[4,5]。基於這一機制，同時靶向GLP-1、GIP和GCG受體的多激動劑通過多重通路協同作用，不僅顯著增強減重與降糖療效，更在改善肝臟脂質代謝、抑制炎症反應乃至逆轉肝纖維化等方面展現出廣闊的治療潛力[6]。
HRS-4729注射液是恆瑞醫藥自主研發的1類創新藥，是一種GLP-1R/GIPR/GCGR三重受體激動劑。與GLP-1R/GIPR雙受體激動劑相比，三受體激動劑在體內調節糖脂代謝、抑制食慾的基礎上增加GCGR靶點激活，可進一步增強全身以及肝臟的代謝改善效果，有望為患者與臨牀醫生提供全新的治療選擇。去年5月，公司將包括HRS-4729在內的具有自主知識產權的GLP-1類創新藥產品組合在除大中華區以外的全球範圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給美國Kailera Therapeutics公司，首付款加潛在里程碑付款累計可高達60億美元，公司還取得Kailera19.9%的股權。此外，HRS-4729用於超重/肥胖已獲批臨牀，目前在中國已推進Ⅰ期。
參考文獻：
1.Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1335-1347.
2.Zhou J, Zhou F, Wang W, Zhang XJ, Ji YX, Zhang P, She ZG, Zhu L, Cai J, Li H. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology. 2020 May;71(5):1851-1864.
3.中華醫學會肝病學分會. 代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）. 中華肝臟病雜誌,2024,32(5):418-434.
4.Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):819-837.
5.Al-Massadi O, Fern J, Diéguez C, Nogueiras R, Qui ones M. Glucagon Control on Food Intake and Energy Balance. Int J Mol Sci. 2019 Aug 11;20(16):3905.
6.Do A, Zahrawi F, Mehal WZ. Therapeutic landscape of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Nat Rev Drug Discov. 2025;24(3):171-189.
撰稿：程夢真