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2025 年 9 月 22 日

醫麥客新聞 eMedClub News

2025 年上半年，諾和諾德司美格魯肽銷售額突破 166 億美元，首次超越默沙東 Keytruda，登頂“全球藥王”。這一數字既印證 GLP-1 類藥物在減重與代謝領域的統治級表現，更凸顯減重萬億市場的爆發力。

爲捍衛減重王者地位，諾和諾德近期與 Replicate Bioscience 達成最高 5.5 億美元的合作，引進後者self-replicating RNA（srRNA）平臺開發肥胖、2 型糖尿病及心臟代謝疾病療法。核心是借 srRNA 實現治療性蛋白長效表達，突破 GLP-1 藥物“每週 1 次注射”侷限，搶佔技術制高點。

這並非孤例，手握重磅減重產品的禮來早在去年 9 月就以 10 億美元牽手 HAYA Therapeutics，借 lncRNA 平臺挖掘肥胖新靶點；國內醫美巨頭華熙生物近日亦斥 1.38 億港元入股國內“小核酸第一股”聖諾醫藥，跨界切入定向減脂賽道，核心正是看中聖諾的核酸遞送平臺，及已進入臨牀驗證階段的 siRNA 定向減脂核心管線 STP705。

這背後邏輯已然清晰：在 GLP-1 類藥物全球銷售額即將突破 500 億美元、市場趨於飽和的背景下，行業正加速尋找“下一個增長極”。而小核酸療法憑藉“源頭沉默、超長效、機制互補”優勢，已成爲減重賽道的核心突破口。

小核酸療法：減重賽道的有力破局者

小核酸藥物是一類從基因轉錄後、蛋白質翻譯前階段干預的創新藥物，通過精準“沉默”疾病相關基因表達發揮作用，涵蓋反義寡核苷酸（ASO）、小干擾 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、適配體等類型。

當下，全球已獲批上市約 20 款小核酸藥物，諾華 siRNA 藥物英克司蘭（Inclisiran）的成功，印證其在慢性病治療中的商業價值。隨着 GalNAc 偶聯等遞送技術與化學修飾工藝升級，其適應症正從罕見病向代謝性疾病快速拓展。

在減重領域，小核酸療法與 GLP-1 類藥物形成顯著差異：GLP-1 通過抑制食慾、延緩胃排空起效，存在“每週 1 次注射” 的依從性痛點及用藥後肌肉流失問題；而小核酸療法直接干擾肥胖相關基因表達，兼具長效便捷、精準減重、與代謝性疾病共治這三大核心優勢。

正是看中其在減重領域的巨大潛力，全球小核酸頭部企業已加速入局，其中，Arrowhead 憑藉兩款進入臨牀階段的 siRNA 療法暫居領跑地位：

ARO-INHBE（1/2a 期臨牀）：通過降低肝臟INHBE基因表達及下游激活素 E 水平發揮作用，INHBE 爲經遺傳學驗證的肥胖靶點；臨牀前數據顯示，用藥小鼠脂肪量減少 22%，瘦體重（肌肉等非脂肪組織）得以有效保留。

ARO-ALK7（1/2a 期臨牀，已完成首例給藥）：全球首款靶向脂肪組織的 RNAi 在研療法，通過沉默脂肪組織中激活素受體樣激酶 7（ALK7）起效；臨牀前實驗中，可使實驗動物在保留瘦體重的同時減少約50%脂肪量，凸顯“精準減脂保肌”核心優勢。

Wave Life Sciences 的 WVE-007（GalNAc 偶聯 siRNA）同樣聚焦 INHBE 靶點，針對超重/肥胖人羣開發：臨牀前數據支持“每年給藥 1-2 次”的長效潛力，且能同步實現減脂、保肌效果；目前其 1 期臨牀 INLIGHT 隊列 1 已顯示出良好的安全性與有效性，即將啓動隊列 2 擴展研究。

從頭部企業的佈局與在研藥物進展可見，小核酸減重療法已從“概念驗證”階段穩步邁入“臨牀探索”階段，清晰的作用機制與初步的臨牀前數據，爲該領域的後續發展注入強勁信心。

全球 10+企業競逐，

誰在定義下一代減重療法

據不完全統計，當前全球公開披露的減重相關小核酸項目約15項，整體剛步入臨牀轉化關鍵階段。上述管線覆蓋 siRNA、ASO、saRNA、srRNA 等多種類型，靶點涵蓋 INHBE、ALK7、miR-22等，適應症也從“單純減重”拓展至“局部塑形”“代謝綜合徵”“脂肪肝合併肥胖”等複合場景。

▲全球在研減重小核酸療法代表性管線

（適應症根據管線圖統計）

當下臨牀開發呈現四大趨勢，具體而言：

siRNA 佔主導，其他類型處於早期探索

臨牀階段管線以 siRNA 爲主，因其“高效沉默代謝基因” 優勢率先突破；ASO（如 Resalis 的 RES-010，靶向 miR-22）、saRNA（如中美瑞康 RAG-24，激活燃脂基因）、srRNA（諾和諾德與 Replicate 合作項目，依託自複製特性實現長效）等類型處於早期探索，形成“臨牀聚焦 siRNA，臨牀前多元佈局”格局。

靶點聚焦，NHBE 與 ALK7 成熱門

各類小核酸藥物靶點高度集中於調控脂肪合成、分解及能量穩態的核心通路，其中 INHBE 與 ALK7 因“經遺傳學驗證 + 明確代謝調控作用”，成爲全球研發焦點：

INHBE：人類INHBE基因功能缺失型變異體與肥胖、2 型糖尿病低發病風險直接相關，具備明確的臨牀轉化潛力。Arrowhead ARO-INHBE、Wave Life WVE-007、聖因生物 SGB-7342 等項目均以該基因爲靶點，通過沉默 INHBE 或其下游產物激活素 E，減少脂肪堆積並改善代謝紊亂；

ALK7：作爲脂肪組織能量穩態的關鍵受體，抑制其表達可促進脂肪分解、減少內臟脂肪。Arrowhead ARO-ALK7（全球首款靶向脂肪組織的 RNAi 療法）、時安生物 SA030 等項目，臨牀前數據均顯示能實現“脂肪量減少 + 瘦體重”的雙重效果，直擊 GLP-1 類藥物“肌肉流失”痛點。

同時，差異化靶點佈局持續突破：Canary Cure CCT-217 靶向 ZNF423/CB1 雙靶點，同步抑制脂肪細胞分化與食慾調控；Resalis RES-010 以 miR-22 爲靶點，開拓非編碼 RNA 調控脂肪代謝的新路徑，豐富了靶點選擇範圍。

載體遞送技術決定研發上限

遞送效率直接影響療效與安全性，企業紛紛打造差異化方案：

GalNAc 偶聯技術：憑藉“靶向肝臟細胞”的天然優勢，成爲代謝類小核酸藥物的首選遞送方案。Wave Life 的 WVE-007 採用該技術，臨牀前數據支持“每年給藥 1-2 次”，大幅降低用藥頻率，其靶向性還能減少對非目標組織的影響，提升安全性。

多肽納米粒子遞送：聖諾生物的 STP705 是一款TGF-β1/COX-2雙靶點 siRNA 候選藥物，由兩條 siRNA 寡核苷酸組成，其核心優勢在於結合“雙靶點抑制”特性與多肽納米顆粒（PNP）遞送技術，通過增強藥物遞送效率，直接敲低TGF-β1和COX-2基因表達，實現定向減脂效果。

此外，時安生物的 SA030 依託自研Stork-F 脂肪靶向遞送平臺，攻克了 siRNA 藥物向脂肪組織遞送的技術難題；中美瑞康的 RAG-24 採用 Ractigen 公司的 LiCO™遞送技術，可實現藥物向脂肪組織的精準遞送；大睿生物則開發了 GALA 肝靶向遞送體系，通過該技術精準沉默INHBE基因，在減少脂肪堆積的同時，能有效保留肌肉不流失。

從“單純減重”到“綜合管理”

管線適應症從“單純減重”向複合場景延伸：Arrowhead、Wave Life 的項目明確標註 “肥胖 + 糖尿病/代謝性疾病”；諾和諾德 srRNA 項目瞄準“肥胖 + 2 型糖尿病 + 心臟代謝疾病”；聖諾生物 STP705 探索“減重 + 醫美局部塑形”。同時，“小核酸 + GLP-1”聯用成爲熱點，Arrowhead 已在 ARO-ALK7 試驗中開展與替爾泊肽的聯用研究，實現“食慾調控 + 基因層面減脂”機制互補。

千億市場誘惑與核心瓶頸

2025 年全球 GLP-1 藥物市場有望突破 700 億美元，據 Evaluate Pharma 預測，2030 年減重及代謝領域整體規模將達1200 億美元。小核酸療法若在“長效管理”“難治性肥胖”“代謝併發症共治” 三大場景落地，疊加“局部塑形”等拓展場景，市場空間極具想象。

不過，行業仍面臨兩大核心瓶頸：

一是精準靶向遞送的“卡脖子”難題：90% 療效依賴“送達正確細胞”，當前肝靶向 GalNAc 技術成熟，但脂肪等肝外組織遞送仍需更多臨牀驗證；

二是商業化規模化瓶頸：全球具備 GMP 級寡核苷酸生產能力的 CDMO 屈指可數；國內諸多企業雖在產能上逐步崛起，但高端修飾試劑與遞送系統仍依賴進口；加之新型 RNA（srRNA/saRNA）對生產標準要求更高，進一步抬高准入門檻。

值得一提的是，兆維科技於 2025 年 1 月正式投產運行的小核酸藥物商業化生產基地，針對性破解了行業規模化瓶頸，可面向國內外藥企提供從臨牀前研究到商業化落地的全鏈條支持。

該生產基地擁有包括多臺 OligoPilot™ 和 OligoProcess™10-1800 mmol 寡核苷酸合成儀在內的先進設備，共設計有48 條柔性產線，具備“噸級”的小核酸原料藥生產能力，能夠實現從克級到噸級、從小試到全球上市的一站式無縫放大，且生產工藝可實現 API 純度達 98%。再配合其強大的數字化體系，可協助客戶企業在 IND 申報和後續開發中做到“放大順暢，放行高效，審計無憂”，全面加速藥物開發進程！

國內企業憑差異化有望躋身全球前列

諾和諾德等巨頭的入局，爲小核酸減重療法研發按下“加速鍵”，儘管當前仍處早期，但“作用機制清晰、技術平臺成熟”已形成明確“第一梯隊”。未來 3-5 年，隨着多款管線推進至 II 期臨牀，小核酸療法有望成爲減重市場“第二增長曲線”，其“每年 1-2 次給藥”“精準攻克難治性肥胖”“一站式代謝管理”的價值將持續凸顯。

值得關注的是，國內企業已逐步突破：聖諾生物憑藉 PNP 遞送技術與 STP705 管線切入定向減脂；時安生物、中美瑞康依託自主脂肪靶向平臺實現差異化；大睿生物聚焦 INHBE 靶點，在減脂保肌領域形成競爭力。鑑於此，國內企業憑藉技術創新與提前佈局，未來有望在千億減重賽道佔據重要席位。

責任編輯丨Leaf

校對丨Leaf