2025 年 10 月 28 日，默沙東宣佈了兩項關於貝組替凡（Welireg）的 Ⅲ 期腎細胞癌研究關鍵結果，在腎細胞癌治療領域引發廣泛關注。這兩項研究聚焦不同階段的腎細胞癌患者，為該疾病的治療策略帶來了新的思路與方向。

Jiuzhou News

在 LITESPARK-011試驗（晚期腎細胞癌）中，研究團隊評估了雙重口服療法 Welireg（貝組替凡）聯合侖伐替尼用於治療既往接受抗 PD-1/L1 療法後疾病進展的晚期腎細胞癌患者的療效。該試驗取得了重要突破，達到了無進展生存期（PFS）的主要終點之一，與對照藥物相比，貝組替凡聯合侖伐替尼在 PFS 方面表現出統計學顯著且具有臨牀意義的改善 ，為晚期腎細胞癌患者提供了新的治療選擇。在另一主要終點總生存期（OS）方面雖觀察到了改善趨勢，但在此次中期分析時，該結果未達到統計學顯著性，後續將依據臨牀試驗方案繼續對 OS 進行檢驗。

關於腎細胞癌（RCC）

1. 發病率

全球概況：腎細胞癌佔全球所有惡性腫瘤的2%～3%，在泌尿系統腫瘤中僅次於膀胱癌，發病率居第三位。2020年全球年齡標準化發病率（ASIR）為男性6.1/10萬、女性3.2/10萬，死亡率（ASMR）為男性4.6/10萬、女性1.8/10萬。發達國家發病率顯著高於發展中國家，例如捷克男性發病率高達20.0/10萬。

中國情況：中國腎癌發病率呈逐年上升趨勢，2015年預期發病率為6.68/10萬（男性4.32/10萬，女性2.36/10萬），死亡率2.34/10萬。2009—2014年發病率年均增長約7.89%，農村地區增速更快（9.15%）。

2. 全球患病人數

2020年全球新發腎癌病例約43.1萬例，死亡約17.9萬例。預計到2040年，年死亡人數將超過30萬。

3. 主要治療方法

手術治療：侷限性腎癌的首選治療方式，包括根治性腎切除術或保留腎單位的部分切除術，5年生存率可達92.5%。

靶向治療：針對血管內皮生長因子（VEGF）和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）通路的藥物是主流，如：

VEGF抑制劑：舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、卡博替尼。

mTOR抑制劑：依維莫司、替西羅莫司。

免疫治療：

免疫檢查點抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑（如納武利尤單抗、帕博利珠單抗）和CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）。

聯合療法：卡博替尼聯合納武利尤單抗（CheckMate-9ER試驗顯示顯著延長生存期）。

其他治療：

細胞因子治療：干擾素－α（IFN-α）和白介素-2（IL-2）曾用於晚期患者，但因副作用大且療效有限，現多被靶向藥物替代。

放療與化療：化療有效率僅4%～5%，放療主要用於轉移竈的姑息治療

關於貝組替凡

1. 藥物機制

貝組替凡（Belzutifan）是一種口服、強效且選擇性的缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑，其核心作用機制圍繞對HIF-2α信號通路的調控：

（1）靶向HIF-2α的異常積累

VHL基因突變關聯：在VHL病或透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，VHL基因突變導致HIF-2α無法被正常降解，從而在細胞核內異常積累阻斷二聚體形成：貝組替凡通過結合HIF-2α的PAS-B結構域，阻止其與HIF-1β形成異二聚體，進而抑制下游基因的轉錄激活。

（2）調控下游致癌通路

抑制促癌基因表達：HIF-2α的異常激活會驅動血管生成（如VEGF）、細胞增殖（如cyclin D1）和糖代謝相關基因的表達。貝組替凡通過抑制HIF-2α，顯著降低這些基因的轉錄水平。

抗腫瘤效應：在腎細胞癌小鼠模型中，貝組替凡顯示出劑量依賴性的腫瘤生長抑制，並降低促紅細胞生成素（EPO）等生物標誌物水平。

（3）聯合治療潛力

協同免疫檢查點抑制劑：在輔助治療（如LITESPARK-022試驗）中，貝組替凡聯合帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）可增強抗腫瘤免疫應答。

協同抗血管生成藥物：與侖伐替尼（VEGF受體抑制劑）聯用，通過雙重抑制血管生成和缺氧信號通路，延長晚期腎癌患者的無進展生存期（PFS）。

2. 分子結構

貝組替凡的分子結構設計優化了其對HIF-2α的選擇性和藥代動力學特性：

（1）小分子抑制劑特性

化學類別：屬於口服小分子化合物，研發代號PT2977，分子量為406.4 g/mol。

結構優化：作為第二代HIF-2α抑制劑，其結構通過改造增強了與HIF-2α PAS-B結構域的結合親和力，IC50為9 nM，較第一代藥物顯著提升效力和穩定性。

（2）特異性結合機制

結合位點：通過氫鍵和疏水相互作用，特異性結合HIF-2α的PAS-B結構域，阻斷其與HIF-1β的結合界面。

選擇性優勢：對HIF-2α的選擇性高於HIF-1α（後者在正常生理性缺氧中起主要作用），從而減少脫靶毒性。

3. 關鍵研究支持

臨牀前數據：在ccRCC異種移植模型中，貝組替凡單藥治療顯著抑制腫瘤生長，並下調cyclin D1和VEGF等靶基因表達。

臨牀驗證：Ⅲ期LITESPARK-005試驗顯示，貝組替凡單藥對比依維莫司，總緩解率（ORR）顯著提高（22.7% vs. 3.5%）。

基於以上數據，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已經正式批准了默沙東（MSD）公司申報的5.1類新藥貝組替凡片（通用名暫譯，英文原名為belzutifan）的上市申請。這款藥物在治療VHL（Von Hippel-Lindau）疾病相關的腎細胞癌（RCC）、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤以及胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）方面展現出了顯著的療效。

結語

貝組替凡的Ⅲ期研究數據為腎細胞癌的治療帶來了新的曙光。數據顯示HIF-2α抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑（帕博利珠單抗）或抗血管生成藥物（侖伐替尼）展現協同效應。同時，為PD-1/L1耐藥患者提供新選擇，並探索術後輔助治療新方案。後續還需要繼續關注貝組替凡OS數據的成熟度（長期生存獲益）以及安全性數據披露，這也將影響最終臨牀價值評估。

參考文獻

[1] NMPA官網

[2] 默沙東官網

[3]Global incidence and mortality of renal cell carcinoma in 2020.