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　　來源：醫曜

　　本文系基於公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

　　對於藥企而言，「專利懸崖」就相當於檢驗管理層戰略佈局的「試金石」。

　　任何一款創新藥，都有專利過期的一天，屆時它將失去所有創新溢價。當核心產品遭遇「專利懸崖」，投資者才能觀測到藥企管理層的核心戰略佈局。好的戰略佈局能夠成為企業下一次騰飛的起點，糟糕的戰略佈局則有可能讓企業競爭力一落千丈。

　　正所謂「一鯨落，萬物生」。「專利懸崖」並不單純代表「逝去」，其背後亦應看到「新生」。今天我們就全面覆盤一下即將遭遇「專利懸崖」的八大藥王級藥物，希望能夠給從業者與投資者帶來更多思考。

　　01

　　Xarelto

　　Xarelto（利伐沙班）為拜耳和強生聯合開發的口服抗凝藥物，強生負責美國市場銷售，拜耳負責歐洲市場銷售。

　　其核心專利本應在2024年8月到期，但由於Xarelto的兒童用劑型在2021年12月獲批上市，FDA為了鼓勵藥企積極研發兒童藥物而設立兒童專營期條款，Xarelto受益於此在美國市場獲得了6個月的延長，因此直到今年2月專利才正式過期。

　　正因於此，Xarelto在美國與歐洲在2024年出現了截然不同的銷售情況。強生在2024年實現Xarelto營收23.73億美元同比增長0.34%，而拜耳在2024年實現Xarelto營收僅為37.75億美元，同比下滑14.7%。今年上半年，拜耳Xarelto的銷售額更是暴跌29.9%，專利懸崖已然全面到來。

　　圖：Xarelto營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　對於拜耳而言，Xarelto專利懸崖的到相當於傷筋動骨。過去幾年中Xarelto始終是拜耳營收佔比最高的藥物，隨着它銷售額的快速下滑，拜耳製藥業務總營收也開始同比下滑。

　　02

　　Entresto

　　Entresto（諾欣妥）是一款由諾華研發的口服組合藥物，由兩種降壓藥沙庫巴曲和纈沙坦組成，是首個被批准用於治療指南定義心力衰竭患者的藥物。這款藥物的美國專利已於2025年7月到期，歐洲專利也將在明年到期。

　　對於諾華而言，Entresto的「專利懸崖」影響重大。過去數年中，Entresto一直都是諾華最核心的業績增長引擎，其2024年營收同比增長31%達78.22億美元，佔諾華總營收的15.55%。今年上半年，Entresto尚處於專利期內，已然能夠貢獻46.18億美元營收，同比增速高達22%。

　　圖：Entresto營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　然而，專利過期後，Entresto營收立馬失速，今年三季度僅實現營收18.8億美元，基本與去年同期持平，遠低於上半年22%的營收增速。隨着時間的推移，仿製藥對於Entresto銷售前景的衝擊將更加猛烈。

　　為了對沖Entresto的「專利懸崖」，諾華在年初就已經提前開始佈局。先是重組了心血管業務線，裁員數百人；後又展開連續併購動作，累計耗資近200億美元。包括4月以17億美元收購Regulus製藥，9月以14億美元收購Tourmaline公司，10月以120億美元收購Avidity公司。

　　新收購的管線，疊加Leqvio的放量，這是諾華交出應對「專利懸崖」的答卷。

　　03

　　Farxiga

　　Farxiga（達格列淨）是一款由阿斯利康研發的SGLT2抑制劑，用於治療2型糖尿病、心力衰竭、慢性腎病等慢性病，其專利保護將於2025年2月到期。

　　儘管面臨另一款SGLT2抑制劑恩格列淨的競爭，但Farxiga還是憑藉廣泛的適應症拓展，逐漸成長為阿斯利康的營收支柱之一。過去七年，Farxiga的營收由13.91億美元暴增至77.17億美元，已然在2024年成長為阿斯利康營收佔比最高的藥物。

　　圖：Farxiga營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　即使遭遇「專利懸崖」，阿斯利康也並沒有放棄Farxiga，而是選擇通過開發複方藥物的方式建立新的競爭護城河。如與高血壓藥物baxdrostat針對慢性腎病的聯合療法；與高血壓藥物zibotentan針對腎病的聯合療法；與腎病藥物balcinrenone針對伴有慢性腎病的心力衰竭的聯合療法。

　　04

　　Prolia&Xgeva

　　Prolia與Xgeva，是安進地舒單抗針對不同適應症的兩種藥物品牌，分別治療骨質疏鬆患者、癌症骨轉移患者。地舒單抗的核心專利已於今年2月到期，如何解決地舒單抗的「專利懸崖」，正是安進當下亟待迫切解決的難題。

　　生物類似藥的競爭之下，安進核心產品TNF抑制劑ENBREL的市場份額不斷下滑，這也使得Prolia與Xgeva成為安進過去5年營收持續增長的核心支柱。2024年中，Prolia與Xgeva累計貢獻營收65.99億美元，在安進總營收中的佔比超過20%。

　　圖：安進三大核心藥物營收一覽，來源：錦緞研究院

　　然而，專利過期後，多款生物類似藥迅猛湧入美國市場。先是Sandoz旗下Jubbonti（Prolia） 和Wyost（Xgeva）同時在3月獲得FDA批准，拿下價值連城的「可互換」標籤；而後今年6月1日，韓國Celltrion公司的生物類似藥也獲得FDA批准，將正式登陸美國市場；今年9月，復宏漢霖獨立研發的生物類似藥HLX14也獲得FDA批准，將與海外藥企展開同步競爭。

　　為了降低地舒單抗「專利懸崖」的影響，安進在2023年10月豪擲278億美元收購Horizon公司，獲得其核心產品為替妥木單抗Tepezza、伊奈利珠單抗Uplizna和普瑞凱希Krystexxa，合計在2024年為安進貢獻營收34.15億美元。

　　05

　　Eliquis

　　Eliquis為BMS與輝瑞聯合研發的口服抗凝血藥物，於2012年12月在美國獲批上市。這款藥物在2024年創下133.33億美元營收，為全球第五大暢銷藥物。

　　圖：Eliquis營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　對於如此重磅炸彈，各家仿製藥企其實早已虎視眈眈。早在2017年就有多達25家藥企向FDA提交了仿製藥上市申請，BMS與輝瑞則使用「教科書」般的連續訴訟，同時美國專利商標局授予Eliquis一項關鍵組合物專利，將其保護期從2023年2月延長至2026年11月。於是仿製藥企只能選擇與BMS和輝瑞達成和解，並將仿製藥的上市時間推遲到2027年。

　　面對即將到來的專利懸崖， BMS與輝瑞決定啓動「Eliquis 360 Support」直銷計劃：對於沒有醫療保險的美國患者，可以通過計劃享受40%的折扣價。這樣做一方面可以讓Eliquis的銷售進一步下沉，另一方提前培養患者用藥習慣，嘗試建立與患者之間的直接粘性。

　　顯然，BMS與輝瑞已經開始未雨綢繆，盡全力延長這款藥物的巔峯時間。

　　06

　　Trulicity

　　Trulicity（度拉糖肽）是一款禮來研發的GLP-1激動劑，其美國關鍵專利將於2027年到期。可它卻是這份排行榜中，專利懸崖對母公司影響最小的藥物。

　　為了抗衡利拉魯肽在糖尿病市場的強勢崛起，禮來於2014年推出了GLP-1藥物Trulicity，相較於利拉魯肽的每日注射，周製劑特性幫助Trulicity逐漸形成依從性優勢，並逐漸成長為禮來現象級爆款產品。其銷售峯值出現在2022年，當時Trulicity創下74.4億美元的營收，佔禮來總營收的26%，為營收佔比最高的藥物。

　　圖：Trulicity營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　然而，雖然Trulicity曾短暫贏下與諾和諾德競爭，但卻錯失減肥風口。與利拉魯肽相比，Trulicity的減重效率並沒有明顯優勢；接踵而來的司美格魯肽更是直接殺死了Trulicity的減肥預期。此種情況下，禮來果斷放棄了Trulicity的減肥適應症開發，轉而聚焦到替爾泊肽身上。

　　錯失減肥適應症，這是Trulicity銷售額自2023年開始下降的主要原因，也讓禮來提前適應了Trulicity銷售下滑的趨勢。如今禮來已經將替爾泊肽打造成爆款，所以即使Trulicity美國專利在2027年到期也並不會給禮來造成太大的影響。實際上，Trulicity的中國專利早已在2024年到期，博安生物所研發的Trulicity生物類似藥甚至已經在今年8月獲批。

　　專利懸崖來臨之前，Trulicity早已不再是禮來的戰略重點。

　　07

　　Ocrevus

　　Ocrevus是一款由羅氏研發的CD20單抗，為全球首個獲批可治療RRMS和PPMS兩種類型多發性硬化的藥物。這塊藥物的歐洲專利將於2028年失效，美國專利則持續到2029年。

　　憑藉每6個月注射一次的低頻給藥，Ocrevus迅速成為多發性硬化症領域的主要治療藥物。上市第二年，Ocrevus就實現營收23.73億美元，並迅速攀升至2024年的74.83億美元，已經成為羅氏營收佔比最高的藥物。

　　圖：Ocrevus營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　為了能夠第一時間搶佔先機，Sandoz研發的生物類似藥CYB704已經進入臨牀後期，並啓動一項與Ocrevus對照的3期頭對頭相似性比較臨牀試驗，極有可能成為首款Ocrevus生物類似藥。

　　面對仿製藥企的競爭，羅氏並沒有坐以待斃，而是希望通過尋找高劑量版本的Ocrevus來建立新的護城河。但讓人遺憾的是，羅氏在今年4月宣佈高劑量Ocrevus的3期臨牀研究並沒有達到主要終點，羅氏的迭代升級以失敗告終。

　　08

　　Imbruvica

　　Imbruvica（伊布替尼）為Pharmacyclics公司研發的全球首款BTK抑制劑，於2013年獲得FDA批准上市。兩年之後的2015年，艾伯維收購了Pharmacyclics公司，獲得了Imbruvica的美國權益，而其國際權益則被強生持有。

　　作為全球第一款獲批的BTK抑制劑，Imbruvica開創了一個新時代。近九成患者經Imbruvica初始治療後獲得緩解，使得他們成功擺脫了對於化療的依賴。最開始，Imbruvica僅加速獲批用於套細胞淋巴瘤，伴隨後續適應症的持續拓展，如今Imbruvica已經涵蓋10餘項適應症，在最巔峯的時候，Imbruvica全年營收接近百億美金。

　　圖：Imbruvica營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

　　這款傳奇藥物的專利將於2027年到期，不過在澤布替尼與阿卡替尼的競爭下，Imbruvica已經開始出現下滑趨勢。為了最大限度的延長Imbruvica的巔峯期，艾伯維在2023年向百濟神州發起了關於澤布替尼的專利侵權訴訟，不過這項訴訟最終在今年4月被法院裁定無效。

　　即將到來的仿製藥，以及如狼似虎的競爭對手，都在大幅擠壓Imbruvica的市場空間，BTK抑制劑的迭代早已開始上演。

責任編輯：楊紅卜