2025年12月12日，吉利德與Arcus Biosciences聯合宣佈，其PD-1+TIGIT+化療一線治療胃癌的三期臨牀STAR-221因無效而終止。這是TIGIT抗體賽道又一次重大挫折，也再次引發業界對免疫聯合療法靶點選擇與臨牀策略的深刻反思。在看似火熱的腫瘤免疫戰場，科學與商業的博弈從未停止。

TIGIT抗體困局，為何屢戰屢敗？

TIGIT是免疫檢查點分子，業界期望它與PD - 1等協同激活免疫系統對抗腫瘤。在腫瘤微環境中，TIGIT與配體CD155和CD112結合會抑制免疫細胞活性，使腫瘤細胞逃脫監視，研發TIGIT抗體阻斷結合是抗癌策略。但現實中，在胃癌等實體瘤裏TIGIT作用機制複雜，臨牀前研究TIGIT抗體有潛力，臨牀試驗效果卻不佳。胃癌腫瘤微環境免疫抑制機制多，TIGIT介導的免疫抑制非主導，免疫細胞和細胞因子相互作用成複雜網絡，單一阻斷TIGIT難以改變免疫抑制格局，達不到預期治療效果。

從臨牀方法學的角度來看，此次失敗也暴露出諸多問題。在患者分層方面，目前的分層標準可能不夠精準。僅僅依據PD - L1表達水平等常規指標進行分組，或許無法準確篩選出真正能從TIGIT抗體治療中獲益的患者羣體。不同患者的腫瘤微環境千差萬別，對治療的反應也各不相同，如果不能更細緻地刻畫患者的個體特徵，就難以提高臨牀試驗的成功率。

聯合方案設計同樣存在挑戰。儘管PD - 1抑制劑與化療的聯合已經成為胃癌治療的一種標準方案，但在此基礎上加入TIGIT抗體，並沒有如預期般產生協同增效作用。藥物之間的相互作用、給藥順序和劑量的選擇，都可能影響聯合治療的效果。也許當前的聯合方案並沒有找到最佳的組合方式，導致TIGIT抗體在其中無法發揮應有的作用。

試驗終點設定也值得反思。總生存期（OS）作為此次試驗的主要終點，雖然是衡量藥物療效的金標準，但它容易受到多種因素的干擾，比如後續治療的影響。在實際臨牀過程中，患者在疾病進展後可能會接受其他治療手段，這些後續治療可能會混淆對TIGIT抗體治療效果的評估。而且，OS需要較長的隨訪時間才能得出明確結果，這期間可能會出現各種不可控因素，增加了試驗的不確定性。

事實上，STAR-221的失敗並非個例。羅氏作為TIGIT抗體研發的先驅，其TIGIT抑制劑tiragolumab在多個臨牀試驗中折戟沉沙。在非小細胞肺癌的臨牀試驗中，tiragolumab聯合抗PD - L1抗體atezolizumab，並沒有顯著改善患者的生存期，羅氏也因此終止了相關研發項目。默沙東的抗TIGIT抗體vibostolimab同樣命運坎坷，在多項針對肺癌的3期試驗中，未能達到預期的終點，其研發進程也陷入了困境。百濟神州的歐司珀利單抗，累計投入20.9億元的臨牀計劃也宣告終止 。這些巨頭的相繼受挫，揭示了TIGIT抗體研發面臨的共性問題。

這些失敗案例背後，反映出當前腫瘤免疫治療在靶點驗證、臨牀試驗設計和患者選擇等方面存在的不足。靶點驗證過於依賴臨牀前研究，而臨牀前模型往往難以完全模擬人體複雜的腫瘤微環境，導致一些在動物實驗中有效的靶點，在人體試驗中卻無法複製成功。臨牀試驗設計缺乏足夠的創新和靈活性，過於依賴傳統的試驗終點和研究方法，難以適應腫瘤免疫治療的複雜性和多樣性。患者選擇不夠精準，無法準確識別出對特定免疫治療敏感的患者亞羣，造成資源的浪費和研發的延誤。

轉型與突圍：雙抗、聯用與新靶點的探索

儘管TIGIT單抗在臨牀試驗中屢遭挫敗，但這並不意味着整個行業對TIGIT靶點失去了信心。相反，藥企們正在積極探索新的策略，試圖突破困境，為TIGIT抗體找到新的出路 。

轉向雙特異性抗體（雙抗）開發備受關注，阿斯利康是該領域探索者，其自主研發的PD - 1/TIGIT雙抗藥物Rilvegostomig（研發代號AZD2936）體現企業對TIGIT靶點的投入和創新決心。2024年12月5日，阿斯利康在中國申報的AZD2936和靶向HER2的ADC藥物DS - 8201a，同時獲臨牀試驗默示許可，用於局部晚期或轉移性HER2表達膽道癌患者一線治療。

阿斯利康在全球推進多項Rilvegostomig的3期臨牀研究。在非小細胞肺癌領域，開展與「K藥」頭對頭對比及聯合化療的三期臨牀試驗；肝癌方面，啓動其聯合貝伐珠單抗±Tremelimumab一線治療肝細胞癌的III期研究，計劃全球89箇中心招募1530例患者；膽道腫瘤領域，輔助和一線治療均有3期臨牀研究進行，如DESTINY - BTC01研究探索其與Enhertu聯合一線治療HER2陽性膽道癌的療效。

從科學依據上來看，雙抗的設計理念具有獨特的優勢。PD-1/TIGIT雙抗能夠同時靶向兩個在腫瘤免疫逃逸過程中起關鍵作用的靶點，理論上可以更全面地解除免疫抑制，增強免疫系統對腫瘤細胞的攻擊能力。腫瘤細胞通過表達PD - L1與T細胞表面的PD - 1結合，以及表達CD155等配體與T細胞和NK細胞表面的TIGIT結合，實現雙重免疫逃逸。PD-1/TIGIT雙抗可以同時阻斷這兩條免疫逃逸通路，恢復T細胞和NK細胞的活性，產生更強的抗腫瘤免疫反應 。而且，雙抗在藥代動力學和藥效學上可能具有協同效應。相比於單獨使用PD - 1單抗和TIGIT單抗，雙抗能夠以更精準的比例和空間分佈同時作用於兩個靶點，避免了兩種單抗聯合使用時可能出現的藥物相互作用和劑量優化難題，從而提高治療的安全性和有效性。

從市場前景來看，雙抗藥物市場正呈現出蓬勃發展的態勢。據市場研究機構預測，2024 - 2032年間，全球雙特異性抗體藥物市場規模將以44.4%的複合年增長率增長，到2032年有望達到2246億美元。PD-1/TIGIT雙抗若能在臨牀試驗中取得成功，將有望填補腫瘤免疫治療領域的空白，滿足未被滿足的臨牀需求，市場潛力巨大。尤其在PD - 1抑制劑市場競爭日益激烈的情況下，雙抗作為一種升級換代的產品，有可能打破現有的市場格局，為企業帶來新的增長點。

除了雙抗的開發，藥企們也在積極探索TIGIT抗體與其他藥物的聯合使用方案。化療作為腫瘤治療的傳統手段，能夠直接殺傷腫瘤細胞，與TIGIT抗體聯合，可以在清除腫瘤細胞的同時，釋放腫瘤相關抗原，激活免疫系統，增強TIGIT抗體的療效。ADC藥物則通過將細胞毒性藥物與靶向腫瘤細胞表面抗原的抗體連接，實現對腫瘤細胞的精準殺傷，與TIGIT抗體聯合，可能從不同角度協同攻擊腫瘤細胞，提高治療效果。

Arcus Biosciences在STAR - 221試驗失敗後，將研發重心轉向HIF - 2α抑制劑等小分子藥物。HIF - 2α在腫瘤發生發展中作用關鍵，尤其在腎細胞癌等惡性腫瘤裏，其異常激活與腫瘤細胞增殖、血管生成和免疫逃逸緊密相關。正常時HIF - 2α表達與活性受嚴格調控，腫瘤組織中因缺氧和基因突變大量積累，誘導相關基因表達促進腫瘤血管生成，還調節腫瘤細胞代謝和免疫微環境助其免疫逃逸。

Arcus公司的HIF - 2α抑制劑Casdatifan臨牀前景良好，針對晚期腎細胞癌患者的1/1b期臨牀試驗中，能快速控制腫瘤生長，疾病控制率達81%、86%和85%，顯著優於同類藥物，主要副作用僅為低級別貧血，安全性遠高於現有治療方案，表明HIF - 2α抑制劑作為新治療靶點有獨特優勢和潛力。

這種轉向新靶點、新機制的策略，反映了藥企在面對臨牀失敗時的靈活應變和對腫瘤生物學機制的深入理解。隨着對腫瘤發生發展機制研究的不斷深入，越來越多的潛在靶點被發現，為新藥研發提供了廣闊的空間。雖然新靶點的研發面臨着諸多不確定性，如靶點驗證、藥物設計和臨牀試驗等方面的挑戰，但一旦成功，將為腫瘤治療帶來新的突破，開闢全新的治療領域 。

結尾

TIGIT抗體的曲折歷程，是腫瘤免疫療法從狂熱走向理性的一課。失敗並非終結，而是迭代的開始。無論是轉向雙抗、聯用方案，還是擁抱新靶點，都體現着行業在挫折中的自我修正能力。

參考來源：企業官網；公開資料整理

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