編者按：近年來，癌症藥物研發的重心正悄然發生轉變。與過去圍繞成熟靶點持續進行優化迭代不同，新一輪創新更加聚焦於如何突破長期被視為「不可成藥「（undruggable）的靶點。在2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）靶向抗癌治療（TAT）大會上，多項針對此類靶點的創新療法首次人體研究結果相繼公布，顯示該領域正加速從基礎探索邁向臨床驗證階段。隨後，Annals of Oncology對其中具有代表性的研究進行了系統梳理，重點介紹了已在人體中完成機制驗證、展現出生物標誌物相關信號且具有可控安全性的候選藥物，同時也涵蓋多項仍處於臨床前階段、但有望突破「不可成藥」限制的創新技術平台。
作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依託一體化、端到端的CRDMO平台，持續支持全球合作伙伴加速創新療法研發進程，致力於將更多突破性治療方案帶給癌症患者。本文將基於Annals of Oncology的相關內容，並結合公開資料，梳理當前「不可成藥」靶點領域湧現的早期突破及其潛在意義，呈現這一前沿方向的最新發展脈絡。
靶點：MYC
MYC長期被認為屬於典型的「不可成藥」靶點。其蛋白結構高度動態且缺乏穩定結合口袋，使傳統小分子難以實現有效結合與選擇性調控。早期研究曾嘗試通過BET抑制劑間接下調MYC表達，但在臨床中受到毒性限制與療效不足的雙重挑戰。在此背景下，隨着蛋白工程與化學生物學的發展，針對MYC的干預策略逐漸分化為直接功能阻斷與蛋白降解兩條技術路徑。
在功能阻斷路徑中，迷你蛋白療法OMO-103通過抑制MYC–MAX二聚化，直接干擾MYC驅動的轉錄程序。在首次人體研究中，該藥展現出令人鼓舞的早期活性信號，並具有可控的安全性特徵，不良事件以1–2級為主，且未出現以往BET抑制劑常見的劑量限制性毒性。研究還觀察到藥物能夠有效進入腫瘤組織，並在多種晚期實體瘤中產生早期臨床活性，主要表現為疾病穩定，包括結直腸癌、胰腺癌及其他胃腸道腫瘤，且多數患者為既往接受多線治療人羣。儘管這些結果仍屬於早期信號，但首次在人類研究中驗證了直接調控MYC功能的可行性。目前，該療法針對晚期高級別骨肉瘤的2期研究正在推進。
與此同時，在蛋白降解領域，基於VHL E3連接酶招募機制設計的MYC蛋白降解靶向嵌合體可通過誘導泛素化降解實現對內源性MYC蛋白的劑量依賴性清除，並伴隨MYC相關基因表達下降及腫瘤細胞增殖抑制。在MYC擴增的乳腺癌與前列腺癌模型中，該類分子展現出明確的生物學活性。研究者還通過結構優化推動分子向更具成藥潛力的小分子形式演進，顯示其未來發展為口服降解劑或分子膠類藥物的可能性。
靶點：KRAS
KRAS被認為是腫瘤學領域最具代表性的「不可成藥」靶點之一，其藥物開發困難源於獨特的分子生物學特性。KRAS蛋白與GTP/GDP具有極高親和力，同時蛋白表面缺乏可穩定結合的小分子口袋，使傳統抑制策略長期受限。隨着結構生物學與共價化學的發展，KRAS G12C抑制劑率先取得突破，sotorasib與adagrasib相繼獲得FDA批准，KRAS靶向策略也由單一突變抑制逐步邁向更廣譜的精準干預。
在早期臨床研究中，RAS（ON）三元複合體抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）成為代表性進展之一。在推薦2期劑量下，既往治療後的非小細胞肺癌患者中客觀緩解率達到61%，疾病控制率為89%，且未觀察到劑量限制性毒性，提示對KRAS G12D這一高發突變亞型實現了明確的人體藥理控制。進一步研究顯示，在KRAS G12D突變胰腺癌患者隊列中，該藥同樣展現早期活性，40例患者中客觀緩解率達30%，並觀察到循環腫瘤DNA中突變等位基因頻率顯著下降，部分患者達到不可檢測水平。
與此同時，KRAS降解劑在臨床前與早期轉化研究中也展現出跨突變類型干預潛力。HDB-82作為KRAS G12D選擇性蛋白降解劑，在體外實驗中可實現超過90%的KRAS蛋白降解，並同步抑制MAPK及PI3K/AKT信號通路，在異種移植模型中表現出顯著的腫瘤生長抑制作用。另一候選分子RP04340具備口服生物利用度，可同時降解KRAS G12C、G12D及G12V突變蛋白，在多種模型中實現超過80%的蛋白降解並有效抑制下游MAPK信號，進一步支持蛋白降解策略在克服KRAS耐藥與突變異質性方面的潛力。
靶點：MTAP
相較直接抑制致癌蛋白，一類更具挑戰性的策略是利用腫瘤特有的代謝脆弱性實現選擇性殺傷，而MTAP缺失正是這一理念的典型代表。由於MTAP基因缺失廣泛存在於多種腫瘤中，卻並非傳統意義上的致癌驅動突變，其藥物開發長期缺乏明確路徑。研究發現，MTAP缺失細胞對PRMT5–MAT2A信號通路產生特異依賴，從而為合成致死策略提供了新的治療窗口。
早期臨床研究中，SAM協同型PRMT5抑制劑AMG193通過利用MTAP缺失腫瘤中甲硫腺苷（MTA）積累，實現對腫瘤細胞的選擇性抑制，並在多種晚期實體瘤患者中觀察到初步抗腫瘤活性。研究顯示，在經多線治療患者中出現客觀緩解及疾病穩定信號，同時藥物暴露水平與靶點抑制標誌物變化呈一致趨勢，提示該療法在人體內實現機制驗證。整體安全性可控，但部分患者出現劑量相關不良反應，反映研究人員仍在探索最佳治療窗口。
與此同時，MRTX1719與TNG462等候選藥物正在推進早期臨床研究，進一步驗證MTAP缺失相關合成致死策略的廣泛適用性。初步結果顯示，該類PRMT5通路抑制劑在不同腫瘤類型中均觀察到抗腫瘤活性趨勢，包括腫瘤縮小或持續疾病控制信號，提示療效可能更多取決於分子分型而非腫瘤來源。部分研究隊列中出現噁心及電解質紊亂等劑量限制性毒性，也表明該新機制仍需在選擇性與耐受性之間進一步優化。
靶點：TP53
TP53是人類癌症中突變最為廣泛的基因之一。不同於典型致癌基因的異常激活，TP53突變多表現為腫瘤抑制功能缺失，使傳統抑制劑策略難以奏效。因此，如何恢復、重建或替代p53功能，成為過去數十年腫瘤藥物研發中的核心難題。針對保留野生型TP53的腫瘤，MDM2抑制劑可通過解除對p53的抑制恢復其功能，早期研究已證實該機制能夠激活p53通路並抑制腫瘤生長，但血液學毒性限制了這類療法的治療窗口。目前，新一代MDM2–p53拮抗劑正通過優化藥代動力學與選擇性設計改善耐受性。
針對突變型TP53，結構驅動的小分子校正策略成為重要突破方向。PC14586靶向TP53 Y220C突變體，在早期臨床研究中已觀察到來自卵巢癌、乳腺癌及子宮內膜癌患者的初步臨床應答信號，並伴隨分子層面p53功能恢復證據。APR-246（eprenetapopt）則通過促進突變p53重新摺疊並調節細胞氧化還原狀態，恢復部分腫瘤抑制功能，在早期研究中顯示出生物學活性與疾病控制信號。
靶點：WNT/β-catenin通路
WNT/β-catenin通路代表了一類「生理必需但腫瘤依賴」的複雜信號網絡，其治療開發天然面臨安全性挑戰。該通路在胚胎髮育與組織穩態中發揮關鍵作用，早期抑制策略往往因骨毒性等機制相關不良反應而受限。因此，如何在維持正常生理功能的同時實現對腫瘤的選擇性調控，逐漸成為WNT靶向治療持續探索的核心命題。
臨床研究結果顯示，靶向WNT通路上游關鍵酶PORCN的抑制劑zamaporvint（RXC004），在RNF43或RSPO異常的微衛星穩定型結直腸癌患者中與PD-1抑制劑nivolumab聯合治療時，部分患者獲得持續臨床獲益，疾病控制率達到57.1%。同時，研究觀察到影像學變化與循環腫瘤DNA（ctDNA）下降相一致的分子應答信號，提示在特定分子亞羣中，通過上游調控WNT信號有望重新建立免疫治療敏感性。
在上游抑制之外，下游功能調控策略亦在同步推進。β-catenin–TBL1複合體抑制劑tegavivint通過干擾β-catenin介導的轉錄調控，在早期研究中展現出良好的耐受性及初步抗腫瘤活性信號。與此同時，以GPC3為代表的替代靶點逐漸成為間接干預WNT信號的新入口。雙特異抗體SAR444200通過募集免疫效應細胞實現對腫瘤的定向攻擊，在早期研究中顯示出T細胞激活及抗腫瘤活性趨勢。
整體來看，這類「繞行式」干預模式提示，在結構複雜且具有生理必需性的信號網絡中，通過下游節點或替代通路實現功能性調控，或將成為提升治療可行性與安全窗口的重要路徑。
圖片來源：123RF腫瘤治療的發展歷程不斷證明，真正改變臨床實踐的突破，往往源於早期看似微弱的科學信號。從KRAS到MYC，從TP53到WNT通路，這些曾被視為難以藥物化的靶點，如今正藉助蛋白降解、合成致死、免疫重定向以及工程化生物藥等多種技術路徑，逐步邁入臨床開發階段。
長期以來，藥明康德依託其獨特的一體化、端到端CRDMO平台，持續賦能創新藥物研發，助力合作伙伴加速科研成果向臨床應用轉化。為支持全球合作伙伴攻克「不可成藥」靶點，藥明康德旗下WuXi Biology團隊構建了先進的體外與體內篩選體系，可全面支持靶點識別與功能驗證，並建立了完善的免疫腫瘤學轉化研究平台，主要包括：
生物標誌物發現平台，涵蓋流式細胞術、NanoString、單細胞RNA測序（scRNA-seq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）
經過CAP認證的臨床病理學和流式細胞術實驗室，擁有200餘個經過臨床驗證的生物標誌物，支持臨床藥物開發
基於非人靈長類、犬類、豬類的大型動物轉化研究平台，配套先進設施，具備全面的生物標誌物研究和相關性分析能力
每一次對「不可成藥」靶點的成功探索，既是科學認知邊界的延伸，也是人類對抗疾病能力的提升。當更多曾被認為「不可能」的靶點逐漸成為現實治療選擇，癌症治療的未來也將隨之被重新書寫——讓創新真正抵達患者，正是醫藥產業持續前行的根本意義。
參考資料：
[1] Coleman N, Tan H, Ahnert JR. Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets. Ann Oncol. 2026 Feb 2:S0923-7534(26)00039-6. doi: 10.1016/j.annonc.2026.01.012. Epub ahead of print. PMID: 41638486.
[2] A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients With Advanced High-Grade Osteosarcoma (Osteomyc). Retrieved February 18, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06650514?intr=%20OMO-103&rank=2