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全球研發 | 復星醫藥子公司復宏漢霖下一代TCE四特異性抗體HLX3901獲國家藥監局IND許可PPS
2026年3月9日，復星醫藥子公司復宏漢霖（2696.HK）宣佈，基於自主研發的創新型T細胞銜接器（T-cell engager, TCE）平台開發的創新分子——HLX3901（DLL3 x DLL3 x CD3 x CD28 四特異性抗體）的新藥臨床試驗（IND）申請已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，擬用於晚期或轉移性實體瘤的治療，有望為臨床難治性腫瘤，如小細胞肺癌（SCLC）等神經內分泌癌（NEC）帶來突破性的免疫治療方案。
Delta樣配體3（Delta-like ligand 3，DLL3）是一種抑制性Notch配體[1-2]，在約80%的小細胞肺癌（SCLC），及其他神經內分泌癌中高表達[3-5]，在正常組織中表達水平極低[6-7]。DLL3的高度特異性表達使其成為SCLC治療的理想靶點，以T細胞銜接器（TCE）為代表的精準免疫治療正成為最具前景的研究方向。目前，已有靶向DLL3及CD3的TCE雙特異性抗體獲批上市[8]，並展現出良好的治療潛力[9]，但腫瘤微環境（TME）中的T細胞浸潤不足和免疫抑制狀態仍然是限制TCE療效的關鍵瓶頸[10-11]，單純的CD3激活信號（第一信號）在缺乏共刺激信號（第二信號）的情況下，易導致T細胞失能[12]，無法實現持久、深入的抗腫瘤療效。CD28是表達於T細胞表面的關鍵共刺激分子，其通過與抗原呈遞細胞（APC）表面的配體CD80（B7-1）和CD86（B7-2）結合，提供T細胞活化的第二信號，對T細胞的完全活化極為關鍵[13-14]。
HLX3901是一款擁有自主知識產權的四特異性抗體藥物，能夠精準靶向DLL3雙表位、CD3和CD28，作為新一代T細胞銜接器，HLX3901旨在增強對腫瘤細胞的殺傷，克服免疫抑制，並優化T細胞銜接器在實體瘤中的治療窗口。
其作用機制主要包括：
1）通過同時結合T細胞表面的CD3（第一信號） 和CD28 （共刺激信號），實現對T細胞的雙重激活，從而增強T 細胞對DLL3陽性腫瘤細胞的靶向殺傷能力，提升抗腫瘤療效；
2）通過協同激活T細胞第一信號與共刺激信號，促進T細胞的活化、增殖和存活能力，進而延長抗腫瘤免疫應答的持續時間，在低T細胞浸潤的條件下依然展現出優異的抗腫瘤活性。
臨床前研究顯示，HLX3901在低效靶比條件下展現出更優的細胞毒性效應。在人類泛T細胞重構模型中，HLX3901比同類產品（如Tarlatamab）表現出更強且更持久的抗腫瘤活性。同時，在食蟹猴的初步毒性研究中，HLX3901耐受性良好，顯示出較寬的治療窗口。
作為復宏漢霖在免疫細胞銜接器領域的重要佈局，HLX3901結合了公司AI驅動的智能藥物設計與TCE平台技術，通過精巧的分子設計，該產品兼具持久的特異性T細胞激活、攻克低T細胞浸潤腫瘤及顯著降低細胞因子釋放綜合徵（CRS）等多重優勢，旨在克服第一代TCE在實體瘤治療中的主要障礙。目前，公司已搭建起包括PD(L)1為核心的免疫檢查點抑制劑平台、免疫細胞銜接器平台（如多特異性TCE平台）、Hanjugator™ADC 平台、AI驅動的一站式早期研發平台HAI Club在內的多維創新平台矩陣，在保障單個項目的研發質量與效率的同時，為打造具備全球競爭力的中長期創新管線提供了可持續的系統能力支撐。
深耕未滿足的臨床需求，公司加速擴充由高潛力分子組成的早期管線儲備，多款產品於近期取得里程碑進展，HLX37（創新抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體）已獲得IND批准用於晚期實體瘤治療並高效完成首例患者給藥；HLX701（新型SIRPα-Fc融合蛋白）憑藉潛在更優的安全性，已啓動在國內的II期臨床研究，HLX97（新型KAT6A/B口服小分子抑制劑）也於近期同步獲得CDE新藥臨床試驗許可；更多臨床前候選分子如HLX3902（STEAP1xCD3xCD28三特異性TCE）、HLX49（HER2雙表位ADC）、HLX48（EGFRxcMET雙抗ADC）、HLX105（一款抗體融合蛋白）在內的多個前沿分子也將加速邁向臨床，為公司創新管線不斷注入新鮮血液。
未來，復宏漢霖將繼續堅持「以患者為中心」的研發理念，依託平台化、系統化的創新體系，加速推進具有全球競爭力的差異化創新管線佈局，為全球患者提供更可及、更有效的治療選擇。
參考文獻 ：
1.Kim JW,et al. DLL3 regulates Notch signaling in small cell lung cancer.iScience.2022;25(12):105603.
2. Ladi E,et al. The divergent DSL ligand Dll3 does not activate Notch signaling but cell autonomously attenuates signaling induced by other DSL ligands.J Cell Biol.2005;170(6):983-992.
3. Owen DH,et al.DLL3: an emerging target in small cell lung cancer.J Hematol Oncol.2019;12(1):61.
4. Tanaka K,et al. Prevalence of Delta-like protein 3 expression in patients with small cell lung cancer.Lung Cancer.2018;115:116–120.
5. Yao J,et al. DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms.Oncologist. 2022 Nov 3;27(11):940-951.
6. Rudin CM,et al.Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer.J Hematol Oncol.2023;16(1):66.
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8. Dhillon S. Tarlatamab: First Approval. Drugs. 2024;84(8):995-1003.
9. Ahn MJ,et al.Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2023;389(22):2063-2075.
10. Hegde PS, Chen DS. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy.Immunity.2020;52(1):17-35.
11. Belmontes B,et al. Immunotherapy combinations overcome resistance to bispecific T cell engager treatment in T cell-cold solid tumors.Sci Transl Med. 2021;13(608): eabd1524.
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13. Esensten JH,et al.CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy.Immunity.2016;44(5):973-988.
14. Bhatia S,et al. Different cell surface oligomeric states of B7-1 and B7-2: implications for signaling.Proc Natl Acad Sci U S A.2005;102(43):15569-15574.
文章來源：復星醫藥
美編排版：王子怡
文章審核：宋抒昊 王子怡 羅琪
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