來源：藥渡

撰文：Pharmadeep編輯：維他命

近日，德國默克（Merck KGaA）宣佈決定終止與恒瑞醫藥圍繞PARP1抑制劑HRS-1167（默克代號M9466）的全球授權合作。這筆簽署於2023年10月、總交易金額最高達14億歐元的重磅BD協議，在推進不足兩年半後戛然而止。

此次終止合作，恒瑞不僅無需退還已收到的1.6億歐元（約合12.3億元人民幣）首付款，還重新獲得了HRS-1167的全球權益以及另一款ADC藥物SHR-A1904的全球選擇權。在市場普遍關注「退貨」衝擊的背景下，這筆交易的特殊結局，也為中國創新藥出海增添了一個值得深思的註腳。

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重磅合作詳情回顧

時間撥回2023年10月，彼時，恒瑞醫藥與德國默克共同宣佈達成一項重磅戰略合作：默克獲得恒瑞自主研發的PARP1抑制劑HRS-1167在中國大陸以外的全球獨家開發、生產和商業化權益，同時保留了一款Claudin 18.2抗體偶聯藥物SHR-A1904的全球選擇權及中國市場的聯合推廣權。根據協議條款，恒瑞可獲得總計高達14億歐元的首付款、里程碑付款及銷售分成，其中首付款1.6億歐元在協議生效後即落入恒瑞囊中。

HRS-1167（默克代號M9466）是一款第二代、高選擇性的口服PARP1抑制劑，屬於DNA損傷修復通路藥物。與第一代同時抑制PARP1/2的藥物相比，這類選擇性抑制劑刻意減少對PARP2的作用，目標在於降低貧血、血小板下降等血液學毒性，讓患者在長期口服或聯合化療、ADC時更容易堅持治療。公開的Ⅰ期臨床研究顯示，HRS-1167在晚期實體瘤患者中具有良好的耐受性和藥代特徵，並在攜帶DNA修複基因突變的患者中觀察到客觀緩解效果。

在恒瑞的佈局中，HRS-1167主要瞄準兩類高發實體瘤：複發性卵巢癌和轉移性前列腺癌。其中，與貝伐珠單抗聯合的Ⅱ期研究正在推進，聯合阿比特龍和潑尼松的Ⅰb/Ⅱ期試驗也已啓動。對默克而言，引進這一資產是其補充腫瘤管線、強化DNA損傷修復領域佈局的重要一環。

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終止是「瘦身計劃」一環

默克此次終止合作的決策，並非針對恒瑞單一個案。根據公司發言人確認及財報披露的信息，默克近期對早期管線進行了大面積清理：包括從SpringWorks Therapeutics收購中獲得的Hippo通路抑制劑SW-682，以及探索Ogsiveo用於卵巢顆粒細胞瘤的擴展適應症，均被終止開發。

HRS-1167的1b期臨床試驗（NCT06509906）已被標記為「終止」。默克發言人明確表示，該候選藥物被「完全剔除」。與此同時，默克與意大利Nerviano Medical Sciences合作的腦滲透PARP1抑制劑項目也已在2024年終止，顯示出公司在DNA損傷修復領域的整體收縮。

值得注意的是，儘管合作終止，但合同並未約定退款條款。這意味着恒瑞已收到的1.6億歐元首付款將全部留在賬上，相當於在醫保談判、集採壓價的行業背景下，額外獲得了一筆可觀的創新投入「彈藥」。同時，HRS-1167的全球權益及SHR-A1904的全球選擇權均迴歸恒瑞，公司可以更靈活地決定是獨立推進，還是等待新的合作窗口。

03

終止原因淺析

默克為何選擇在此時喊停？兩條核心原因浮出水面。

其一，默克自身承受着不小的「現金流與管線壓力」。近兩年，默克在腫瘤板塊接連踩雷：IAP抑制劑Xevinapant的Ⅲ期TrilynX研究在2024年中期分析時被判「難以達到主要終點」而終止；免疫檢查點抑制劑Bavencio在北美等市場受替代療法衝擊，銷售增速放緩。更致命的是，多發性硬化症口服藥Mavenclad在美國的關鍵專利訴訟中敗訴，自2026年3月起面臨仿製藥集中上市，公司最新指引直接假設「美國銷售幾乎歸零」。在收入端承壓的同時，默克2025年重金收購SpringWorks後，也對早期腫瘤資產重新評估並大面積砍線。在這種情形下，公司確立「聚焦高確定性、後期項目」的策略，對處於Ⅰ/Ⅱ期、短期難以貢獻現金流的資產統一降權。

其二，PARP賽道本身日益惡化的投入產出比。全球範圍內，第一代PARP抑制劑已有6款上市產品，其中4款進入中國國家醫保目錄；經過多輪談判和集採後，價格快速探底。與此同時，第二代高選擇性PARP1抑制劑在全球管線上呈現「項目過度擁擠」態勢，公開信息顯示已有近40個候選藥物進入臨床，包括阿斯利康的AZD5305、英派藥業的IMP1734等處於臨床階段的候選藥物。在先發優勢被頭部玩家佔據的前提下，一款尚處Ⅱ期、開發節奏並不領先的分子，要想在未來幾年商業化窗口中搶到足夠市場空間，需要非常亮眼的數據纔有機會撐起投資回報。默克選擇此時「止損離場」，在財務邏輯上並不難理解。

從更宏觀的視角看，此次終止合作是默克戰略調整的必然結果。根據公司發言人表述，SpringWorks收購的核心價值在於兩款已獲批藥物：用於硬纖維瘤的Ogsiveo和用於神經纖維瘤病1型的Gomekli。2025年，Ogsiveo銷售額達2.35億美元，按年增長24%；Gomekli銷售額從第一季度500萬美元增長至第四季度3100萬美元。相比之下，處於早期臨床階段的SW-682和M9466，顯然無法在短期內貢獻現金流。

默克預計2026年將是「充滿挑戰的一年」，主要源於Mavenclad在美國市場的專利懸崖。在整體業績承壓的背景下，公司選擇收縮早期管線、聚焦已獲批資產和後期項目，是應對仿製藥衝擊、保障股東回報的務實之舉。從這個意義上說，HRS-1167被「退貨」，更多是默克戰略瘦身計劃的犧牲品，而非對藥物本身安全有效性的一票否決。

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帶來的啓示與思考

從恒瑞的視角看，這筆合作終止是「有得有失」。

好的一面在於1.6億歐元首付款已經全額落袋，短期不會產生業績損失，還為後續研發和BD提供了緩衝墊；同時，HRS-1167全球權益和SHR-A1904全球選擇權全部回到自己手中，恒瑞可以更靈活地決定是獨立推進，還是等待新的合作窗口。

壓力在於原本寫在協議裏的最高14億歐元里程碑和銷售分成大概率難以兌現，而在跨國藥企普遍收縮早期管線的環境下，為HRS-1167再尋找一個願意支付高額前期款的新夥伴，比起2023年那一輪會難得多。「被退貨」的事實本身，也會在談判桌上壓低潛在買家的心理價位。

如果把視野拉到整個產業，會發現恒瑞並不孤單。據行業機構不完全統計，2020年達成的62筆license-out出海授權中，截至2025年已有25筆明確終止，退貨率接近40%。真正能夠走到拿進度款、里程碑和分成的，只是少數。能BD出去、收首付款，說明企業會講故事、會做交易；不會被退回來、能持續拿錢，才說明產品在全球競爭中真正「站得住」。

因此，更重要的問題不是「這次合作終止算不算利空」，而是恒瑞和其他中國創新藥企如何從這類事件中完成一輪「成人禮」。對恒瑞而言，HRS-1167接下來最關鍵的是把複發性卵巢癌、轉移性前列腺癌等Ⅱ期研究紮紮實實做出差異化：如果未來幾年在聯合治療上能夠交出足夠亮眼的生存和安全性數據，那麼無論是自主申報上市，還是再度走向海外BD，都仍有機會爭取體面的估值；如果數據平平，則要接受它只是一個「收過首付款」的中等資產這一現實。

結 語

對整個行業而言，這類退貨潮並不意味着出海模式的失敗，而是把原本被高估的部分水分擠掉——真正有臨床價值、能在價格戰中撐住的創新藥，纔有可能穿越周期，最終支撐起一家中國醫藥企業從License-out參與者，變成真正具備全球市場運營能力的醫藥MNC。

參考資料：

1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-kgaa-ending-pursuit-remaining-assets-39b-springworks-buyout

*聲明：本文僅是介紹醫藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫藥相關訊息，並非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內容如有疏漏，歡迎溝通指出！

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