一款原本用來治療肺纖維化的藥，患者喫了4周之後，「年輕」了3歲。

而這顆藥從一開始就和AI綁在一起：先由AI判斷肺纖維化到底該打哪個靶點，再由生成式AI把對應的藥物分子設計出來。

故事離我們並不遙遠。

做出它的英硅智能（Insilico）在香港設有主要辦公地點，負責新藥發現和研發的重要團隊則長期紮在上海浦東張江。幾年前AI從海量疾病數據裏挑中了一個叫TNIK的靶點，如今這個判斷已經被做成一顆真正的藥，走到了臨床後半程。

今年7月，英硅智能宣佈，rentosertib正式進入III期臨床，計劃在47箇中心招募約320名肺纖維化患者。

就在這顆肺藥繼續往上市終點推進的時候，研究人員又從此前IIa期留下來的血樣裏，翻出了一個出乎意料的信號。

42名患者，六套不同的「衰老時鐘」，指向了同一個方向：

他們的血液，看起來更年輕了。

就這樣，一顆AI參與找到的肺藥，突然和「抗衰老」扯上了關係。

01

AI幾年前挑中的靶點，走到了III期

一款藥物在正式開始研究前，首先要找到一個值得幹預的生物學對象。它可能是某個蛋白、受體，也可能是一條與疾病進程密切相關的信號通路。

這個對象，就是藥物的「靶點」。

問題在於，人體裏有成千上萬個蛋白，疾病背後又牽扯大量基因、細胞和信號通路。過去尋找新靶點，要靠長期的基礎研究，一層層積累證據，再慢慢判斷哪個方向值得下注。

所謂先畫靶再射箭，要是對靶點的判斷出了問題，後面的藥物研發保準走偏。

AI在找靶點這件事上，可以說是發揮了大作用。

它可以同時讀取基因組、轉錄組、蛋白組、疾病數據庫、論文和生物網絡，從遠超人力能夠逐條處理的信息裏，尋找哪些蛋白和疾病之間存在值得進一步驗證的聯繫。

近年來，AI參與靶點發現已經成為AI製藥的重要方向之一。藥物研發領域的頂級綜述期刊《自然評論：藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery）今年甚至專門發表綜述討論AI參與靶點識別，認為它正在這一環節發揮越來越重要的作用，但也同時強調，一個靶點真正是否成立，最終仍要靠實驗乃至臨床驗證。

在這一領域，BenevolentAI和阿斯利康很早就在慢性腎病、肺纖維化等方向上，用知識圖譜和機器學習從複雜疾病數據裏篩選新靶點；Recursion也一直在用大規模表型數據和機器學習尋找新的疾病機制，像它的REC-4881，背後的關鍵發現就是其平台識別出「抑制MEK1/2可能治療家族性腺瘤性息肉病」，目前已經推進到II期。

AI幫人找到靶點不算新鮮，真正困難的是把研究推進下去。

算法挑出的靶點，要先經過實驗驗證；驗證成立之後，還得有人圍繞它設計出真正可用的分子，再經過毒理、動物實驗、I期、II期，一路證明它不只是「理論上說得通」。

很多AI發現的靶點，都會在中間的某個環節卡住。

I期主要看安全性，II期開始看療效信號和劑量；到了III期，往往要招募數百甚至數千名患者，在更接近真實臨床的條件下和安慰劑或標準治療比較。到了這一關，前面那些在幾十個人身上顯得「順理成章」的答案，往往要被重新驗證。看似明顯的療效可能被更大的樣本稀釋，小樣本里沒暴露的不良反應也可能第一次浮出來。

也正因為如此，III期通常也是藥物上市前最關鍵、成本最高、失敗代價最大的階段之一。

英硅智能此次最值得關注的地方，就在於它把rentosertib推到了III期臨床。公司稱這是首個「AI發現新靶點+生成式AI設計新分子」進入關鍵性臨床階段的案例。

這條路線最早可以追到2019年前後。當時，英硅智能還在用DDR1（盤狀結構域受體1）這樣的已知靶點證明生成式AI「能不能把分子設計出來」。那年他們曾用AI在21天裏為DDR1生成候選分子，並完成體內外驗證，但那更像是一場能力演示，題目是人出的，AI只負責解題。

英硅智能並不滿足於圍繞已知靶點找分子，還要讓他們的AI靶點發現平台PandaOmics直接從疾病數據裏尋找新的治療方向。特發性肺纖維化成為了其中一個試驗場，而AI最終把TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶，一種參與細胞信號傳導的蛋白激酶）推到了前面。

然後，2020年底，圍繞TNIK設計出的候選分子被正式確定為臨床前候選藥，也就是已經從大量備選分子裏篩出來、準備進入系統性動物實驗和後續臨床開發。

從啓動靶點發現，到做出這顆候選藥，只用了不到18個月。接下來，就輪到人體來回答這個答案到底靠不靠譜了。

2022年2月，這款後來被命名為rentosertib的藥物進入I期臨床；2023年7月，IIa期正式在中國啓動，71名特發性肺纖維化患者接受12周治療。

今年7月，這款藥正式開啓III期大規模臨床驗證。

不過，這並不是第一款由AI參與並走到III期的藥物。

就在不到一個月前，Moderna和默沙東啱啱公布了一項更早接近終點的案例。

8月19日，兩家公司宣佈，個體化mRNA癌症療法intismeran autogene（V940 / mRNA-4157）聯合Keytruda，在黑色素瘤III期試驗INTerpath-001中取得陽性結果。試驗招募了1,137名已經通過手術完整切除、但仍有較高復發風險的IIB-IV期黑色素瘤患者，結果顯示，聯合療法在無復發生存和無遠處轉移生存兩個關鍵指標上，都優於單獨使用Keytruda。Moderna稱，這是個體化新抗原療法第一次拿到III期陽性結果。

AI在這裏扮演的角色也很具體：每名癌症患者的腫瘤裏，都可能帶着大量不同的突變，Moderna會對患者的腫瘤和血液進行測序，再讓一套AI算法從這些突變中篩選出最多34個最可能激活免疫系統的「新抗原」，最後按照每個人不同的突變組合，定製一款mRNA療法。

它和rentosertib不是同一種AI製藥路線，前者面對的問題是「一個患者身上這麼多突變，到底該挑哪些做成疫苗」，而後者則更類似於「一種疾病背後這麼多蛋白和通路，到底哪個值得被開發成新藥靶點」。

但兩個項目放在一起，我們可以看到，AI參與給出的答案正在走出計算機和早期實驗，進入真正決定藥物命運的III期臨床。

02

一款肺藥，讓血液「看起來年輕」了

就在rentosertib準備接受III期的大考時，研究人員從此前IIa期留下的血樣裏，翻出了一個出乎意料的信號：

42名患者，六套不同的「衰老時鐘」，最後都捕捉到了向「更年輕」方向移動的信號。

其中最一致的是每天兩次、每次30mg的劑量組，第4周時六套時鐘中有五套都指向「更年輕」。而在每天一次60mg組裏，四套按實際年齡訓練的時鐘給出的預測年齡下降約2.7到3.5年。

也就是說，前面提到的「喫4周年輕3歲」，並不完全是個比喻——至少從蛋白組學指標上看，「返老還童」確實可能發生。

這裏的年輕，主要看的是血液裏數千種蛋白的整體狀態。

研究團隊重新分析了IIa期臨床留下的血樣。最終有42名患者進入這次蛋白組學分析，他們在服藥前，以及第2周、第4周和第12周都留下了血樣。

研究人員一次測量了其中數千種蛋白，再把這些數據分別放進六套獨立開發的「蛋白組學衰老時鐘」裏。

所謂衰老時鐘，可以理解成一種年齡預測模型。隨着人變老，血液裏很多蛋白會呈現出相對穩定的變化規律。

有點像「看臉猜年齡」——不同年齡的人，皺紋、皮膚狀態、面部結構往往會呈現出一些規律性的變化。模型見過足夠多不同年齡人的數據後，就能根據這些特徵，估算一個人大概看起來多少歲。

蛋白組學衰老時鐘做的事情類似，只不過它看的不是臉，而是血液裏成百上千種蛋白的組合。

所以研究人員真正問的其實是：在喫下rentosertib之後，這些患者的血液，在蛋白層面變得更像年輕人，還是更像老年人？

答案至少在第4周，非常一致地指向了前者。

說到這裏就不得不提，這個問題其實並不是研究人員事後臨時想到的。

一方面，特發性肺纖維化本身就是一種高度年齡相關的疾病，而TNIK當初之所以被英硅智能盯上，也不只是因為它和纖維化有關。早期分析裏，TNIK還和多個典型衰老機制產生了聯繫。

另一方面，英硅智能長期就在做衰老和長壽研究，所以在IIa期臨床時，研究團隊就提前留下了連續血樣，希望看看：一款原本用來治肺的藥，會不會順手碰到「抗衰」這件事。

有意思的是，這次發現的「年輕」信號和肺功能的改善並沒有完全重合。

此前IIa期裏，肺功能改善最明顯的是每天一次60mg的劑量組；但衰老時鐘變化最穩定的，卻是每天兩次30mg組。研究人員又把FVC，也就是用力肺活量的變化，和預測生物年齡變化放在一起比較，發現兩者並沒有很強的相關性。

這意味着，血液看起來更年輕，至少不能簡單解釋成「只是因為肺病好了一點」。

研究團隊還把這些患者的蛋白變化，和英國生物樣本庫中5萬多名老年人的自然衰老軌跡做了比較。在30mg每日兩次組裏，一部分蛋白的變化方向，確實和正常衰老相反。

一款原本用來治肺纖維化的藥，就這樣出現了一個完全不同的假設：

它改變的，會不會不只是肺？

03

「年輕3歲」，離真正的

抗衰老還有多遠？

前面說過，英硅智能長期就在做衰老和長壽研究。

這和創始人Alex Zhavoronkov脫不開干係，他本人就是這個領域裏一個相當典型的「長壽主義者」。Zhavoronkov大約24歲時就離開IT行業，轉頭扎進衰老研究，理由非常簡單——如果人類真想有一天走向更遠的宇宙，我們自己首先得活得更久。

這條路，他已經走了二十多年。

在近年的表述裏，他反覆強調：人類已經可以進入太空、和機器交流、創造虛擬世界，但想讓自己多活幾年，依然十分困難。

面對這次「年輕3歲」的結果，Zhavoronkov顯得相當剋制。

在《華爾街日報》的採訪中，Zhavoronkov直接給「AI很快讓人類壽命翻倍」的說法潑了冷水。他認為，目前還沒有任何藥物經過嚴格的人體臨床試驗，被證明可以真正延長人類壽命。

不過，他同時表示，如果把目標從「壽命翻倍」降到「逆轉一部分生物年齡」，他認為未來十年並非完全沒有可能。

而這篇論文真正需要回答的問題也在這裏：六套衰老時鐘一起往回走，究竟說明了什麼？

首先，樣本很小。這次蛋白組學分析最終只有42名肺纖維化患者，分到四個組以後，每組只有大約9到11人。六套時鐘雖然方向一致，但它們分析的仍然是同一批患者、同一套蛋白組數據。

六個模型得出相似答案，當然比只挑一個最好看的結果更有說服力，但它並不等於六次獨立實驗都復現了這個結果。

更關鍵的問題是，肺纖維化本身就會改變大量炎症、代謝和組織修複相關蛋白。

那研究人員看到的「年輕」，到底是藥物真的觸到了衰老的核心，還是只是疾病好轉後，血液自然變得更接近健康年輕人的狀態？這個問題也是論文同行評審時被追問得最狠的問題之一。

雖然作者已經拿出了一些證據，說明「變年輕」的信號和肺功能改善並不完全同步，但這並不足以排除另一種更普通的解釋。畢竟，FVC只能反映肺功能的一部分，肺纖維化還會牽動炎症、代謝、組織修復等大量系統，而這些變化同樣會反映在血液蛋白上。

論文最終也承認，現有數據還無法真正把「抗衰老效應」和「疾病改善帶來的連帶變化」徹底分開。

還有一個不那麼漂亮、但很重要的細節：最明顯的「變年輕」信號集中在第4周，但並沒有隨着繼續服藥一路往下走。

到了第12周，一些衰老時鐘的效果有所減弱。同行評審時，審稿人也專門追問：如果藥物真的在持續改變衰老過程，為什麼最漂亮的結果反而出現在中間時間點？

所以，這項研究現在更適合被稱作一個探索性的抗衰老信號，離"證明抗衰老有效"還差得遠。

《紐約時報》採訪的哈佛衰老研究專家Vadim Gladyshev也用了類似的尺度。他認為，這是一次很清楚的「預測生物年齡下降」信號，但同時強調樣本很小、衰老時鐘本身仍有侷限，而且這款藥至今沒有在健康人身上驗證過這種效果。

AI當然還沒有找到長生不老藥。

但這件事仍然給人留下了很大的想象空間。rentosertib最有意思的地方並不是它讓一個數字暫時往回走了3年，而是它把幾件原本相隔很遠的事情串在了一起：

AI先從複雜的生物數據裏提出一個靶點，生成式AI再圍繞這個靶點設計出分子，藥物進入人體以後，研究人員又開始反過來問：它除了治療一種具體疾病，會不會還改變了某些更底層的衰老過程？

我們可以認為，AI正在把一些過去極難篩選、極難推進到人體驗證的生物學猜想，更快地變成真正的藥物實驗。

至於這些實驗裏，會不會真的有一顆藥，最後能把人的時鐘往回撥——至少現在，這個問題不再那麼遙不可及。

而對rentosertib來說，下一步其實很樸素：先看看III期，AI幾年前挑中的那個靶點，到底能不能真的讓更多肺纖維化患者變好。

先把這關過了，再談「年輕3歲」背後究竟藏着什麼，纔會更有分量。