禮來本周公布的二期臨床數據為GLP-1之後的肥胖藥物路線圖添上了關鍵一筆：其實驗性胰澱素藥物eloralintide與替爾泊肽聯合用藥，最高劑量組48周平均減重23.3%，遠超替爾泊肽單藥高劑量組的14.8%。

下一代肥胖藥物的目標不是取代GLP-1，而是疊加新的減重機制。

禮來和諾和諾德正圍繞胰澱素——一種與胰島素一同在胰腺中釋放、幫助調節飢餓感和飽腹感的激素——開發一系列注射劑、口服藥和組合方案，為減重效果設定更高的天花板，同時為對GLP-1反應不佳的患者提供替代方案。

禮來二期數據：減重23.3%，但耐受性待解

禮來正雙線推進eloralintide——既作為獨立療法，也與旗下重磅藥物替爾泊肽聯合使用。本周公布的二期臨床試驗針對肥胖合併2型糖尿病患者，最高劑量組合組48周平均減重23.3%，替爾泊肽單藥高劑量組為14.8%。上述數據基於療效分析，即假設所有入組患者都完成了全程治療。

楊百翰大學代謝健康專家Benjamin Bikman評價稱，"這些結果令人鼓舞。2型糖尿病患者在這類療法上的減重幅度通常低於非糖尿病患者。"

Leerink Partners分析師David Risinger預測，禮來的eloralintide系列產品到2035年底年銷售額將達232億美元，單藥預計2029年上市，組合療法2030年跟進。他認為獨立eloralintide的潛力可能更大，因為"可能有超過1000萬人嘗試過GLP-1後因療效不足、耐受性問題或基因因素而未能獲得成功"。

禮來心臟代謝健康總裁Ken Custer在採訪中表示："患者可能無法從替爾泊肽中獲得所需的全部療效，也可能無法從eloralintide單藥中獲得。"Bikman也認為，組合療法為替爾泊肽單藥減重進入平台期的患者提供了新的可能。

但禮來需要證明的還很多。數據來自規模較小的二期試驗，三期試驗將於今年晚些時候啓動。耐受性是關鍵挑戰：因副作用停藥的比例在不同劑量的聯合用藥組為10.8%至27%，而替爾泊肽單藥組僅為2.9%。布萊根婦女醫院體重管理中心聯合主任Caroline Apovian博士直言，"27%不是一個好數字。"Bikman也強調，"一種療法只有在患者能夠持續使用時纔是有效的，因此三期試驗中的耐受性將與療效同等重要。"

諾和諾德的胰澱素佈局：CagriSema明年上市

諾和諾德在胰澱素領域的佈局已持續多年。其胰澱素藥物cagrilintide在一項晚期臨床試驗中作為獨立療法已顯示出顯著減重效果。將cagrilintide與司美格魯肽（semaglutide）聯合使用的CagriSema，在臨床研究中展現了更大的減重幅度，預計明年初上市，獨立cagrilintide和高劑量CagriSema預計2028年推出。

諾和諾德本周發布的新數據顯示，CagriSema的作用不僅限於體重下降。在一項為期一年的腦部成像（fMRI）研究中，該藥物減少了"食物噪音"——對食物的持續性想法——並改善了器官和骨骼健康。研究表明，CagriSema改變了肥胖或超重人群大腦中與渴望、愉悅和自我控制相關區域對高熱量食物的反應。"大腦中的信號以一種與生活質量改善相關聯的方式發生了變化，"諾和諾德首席科學官Martin Holst Lange在採訪中說。

諾和諾德還在開發amycretin（又稱zenagamtide），一種用單個分子同時模擬GLP-1和胰澱素兩種激素效果的藥物，以每周一次注射和每日口服片劑兩種形式進行測試，今年早些時候公布了積極的二期臨床結果。

多靶點時代：從雙靶到三靶

胰澱素並非新事物。美國在二十多年前就批准了首個胰澱素療法，但該藥物需要每日多次注射，普及度受限。目前在研的新一代胰澱素藥物均為長效製劑，可每周注射一次。

胰澱素幫助產生飽腹感、抑制食慾、減緩胃排空，這些效果與GLP-1類似，但兩者在體內的作用機制完全不同。"結果相同，但路徑不同，"Bikman對CNBC表示。將兩種機制疊加的邏輯很直觀：同時調動多種激素信號可能帶來更大的減重效果，同時避免把單一藥物的劑量推到極限。

這一思路已延伸至胰澱素之外。替爾泊肽本身已是同時針對GLP-1和GIP兩種激素的藥物，禮來的實驗性藥物retatrutide更進一步，同時針對GLP-1、GIP和胰高血糖素（glucagon）三種激素，在臨床試驗中報告了迄今最大幅度的減重數據，據已發表數據，該藥物在減輕肝臟脂肪、甘油三酯和空腹胰島素方面表現突出。輝瑞、阿斯利康和Viking Therapeutics也在開發各自的胰澱素產品。

目前判斷胰澱素組合藥物是否優於替爾泊肽或其他下一代療法還為時尚早，更多臨床試驗和監管審批仍在前方。但從雙靶到三靶，從注射到口服，肥胖藥物的競爭格局正在快速分化。