文｜氨基观察

2024年，默沙东K药以294.82亿美元销售额，险胜司美格鲁肽的292.96亿美元，“药王”光环之下暗流涌动。

面对专利悬崖，默沙东早已布局组合拳，除了适应症、联合方案的拓展，皮下注射剂型也被视为关键棋子之一。K药化合物专利将在2028年失效，迫切通过皮下制剂实现迭代接力。

去年11月19日，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌关键性三期MK-3475A-D77的结果，其疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。

默沙东已经提交了上市申请，当时，其说法是，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。这对于K药来说，不仅会带来销售额的提升，还有可能带来专利期延长。

然而，这场“续命”计划却突遭狙击。透明质酸酶技术霸主Halozyme以专利侵权为由发难，要求默沙东支付3%-7%特许权使用费，否则将申请禁令，阻止默沙东销售K药皮下制剂。

而在此之前，O药的皮下注射剂型已经先一步获得FDA批准，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。

OK之战再度打响。

这一次，K药能否再次上演后发先至，或许要取决于这场专利纠纷了。

/ 01 / 为什么要卷皮下剂型

答案很简单。

对于患者来说，这能极大提高依从性。在安全性以及有效性数据和静脉注射制剂差异不大的情况下，皮下注射将大幅降低由静脉注射导致的漫长的给药时间。传统静脉注射需30-90分钟，而皮下注射最快仅需2-3分钟，甚至可以脱离医院场景居家使用。

对于药企来说，开发皮下注射剂型还有可能有效延长药物专利。典型如罗氏。其采取皮下制剂替代的策略，开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），将利妥昔Hycela专利保护期至少延长至2030年；还有曲妥珠单抗皮下注射剂 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠复方皮下制剂Phesgo，其中Phesgo自上市以来也保持着增长态势。

从历史进程来看，PD-1从静脉注射卷到皮下注射也是必然。随着K药和O药专利到期日越来越近，默沙东和BMS必然会使出浑身解数守住全球市场优势。

而早在2021年，康宁杰瑞的皮下注射PD-L1药物恩沃利单抗在国内获批上市，尽管有依从性和先发优势，但商业化表现平平，2024年上半年销售收入仅为9060万元，同比下滑22.54%。

当然，无论是适应症数量还是商业化实力，康宁杰瑞显然无法与MNC相比。而在MNC阵营中，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射剂型已经获得批准上市，2024年底，O药也成为了全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。

在被K药压制了多年之后，BMS在O药皮下制剂的推进层面上，终于反超了K药一个身位。

除此之外，恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。从这一点来看，PD-1皮下制剂的竞争也在全球蔓延，未来这一领域竞争想必也是一片红海。

这种情况下，时间窗口又变得重要起来。不幸的是，K药的皮下制剂却在申请上市的关口，被Halozyme这家公司发起了专利狙击。

/ 02 / K药被狙击

在PD-1专利这条路上，没人能刚得过BMS和小野制药。就连默沙东经过抗争之后，也只能妥协，交提成。生物类似药更多还是在头对头K药层面，下文章。

但是，在皮下制剂领域，却有了其他变数。

这还要从必须用到的一种物质，透明质酸酶说起。

皮下注射制剂开发的关键难点是给药体积限制所带来的挑战，由于要考虑注射速度、注射部位、个体患者特征（疼痛感觉敏感性）等多方面因素。而治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂，能够帮助药企解决开发高浓度制剂的难题。

简单来说，透明质酸酶可以显著增加皮下给药的最大注射量，同时可以采用局部注射的方式对透明质酸进行水解，从而降低细胞间质粘性，实现顺利给药。

目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市，其中也不乏有因皮下制剂上市而加速产品放量的品种，比如达雷妥尤单抗。

狙击K药的Halozyme，可以说是皮下注射“卖水人”，其发明透明质酸酶已有20多年，多家大药企与之合作并成功推动产品上市，包括罗氏、强生、BMS等，合作的产品包括前面提到的阿替利珠单抗皮下注射版、达雷妥尤单抗皮下注射版、利妥昔单抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及刚刚上市的O药皮下注射版等。

随着这些大单品的增长，Halozyme靠特许权使用费收入也大赚特赚，营收从2021年的1亿美元一路上涨至2024年10亿美元。

据Halozyme和强生的口径，皮下注射剂型加速了达雷妥尤单抗的放量。强生在2022年中的一场电话会上表示，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。

然而，默沙东却另辟蹊径，和绝大多数公司采用Halozyme的透明质酸酶不同的是，其在2020年找到一家韩国公司Alteogen合作，将后者研发的重组透明质酸酶ALT-B4整合到K药的注射配方中。

Alteogen的透明质酸酶ALT-B4在野生型的基础上进行了改造，以提高其酶活和热力学稳定性，并采用了CHO细胞进行表达。这一技术支持K药的给药方式从静脉输液优化为皮下注射，并将注射周期从每3周一次延长至每6周一次。

而去年10月，Halozyme推出了工程化改造修饰的新型透明质酸酶Mdase。Halozyme称，Mdase的产品组合包括约100项专利，覆盖酶的结构、药物递送应用等，在欧洲的保护期限延长至2032 年，在美国的保护期限延长至2034年。

最重要的是，Halozyme认为其他开发改良透明质酸酶的公司，都会侵犯其专利，并且已经向默沙东提出挑战。

又一个如O药PD-1般的霸道专利。

为此，默沙东公司已经向美国专利商标局提交申请，寻求对七项Mdase专利进行行政审查，质疑其专利的合理性和覆盖范围。该机构可能会在6月前决定是否受理此案。

不过，Halozyme认为该案不会取得进展，因为其专利不会受到默沙东提出的质疑影响。

/ 03 / 三种结局与一个警示

基于对自身专利的自信，Halozyme提出了和解条件，要求默沙东按“里程碑+特许权使用费”模式合作，费率区间为3%-7%。

Halozyme表示这是一个非常合理的区间。否则，其就会寻求诉讼申请禁令，阻止默沙东销售皮下注射版K药。

对于Halozyme来说，K药无疑是一个比达雷妥尤单抗还要粗的大腿。

以其2024年295亿美元的销售额计算，即使皮下版本仅占30%份额，Halozyme也有可能获得不菲的分成；若是达到达雷妥尤般80%的皮下份额，回报将更大。

因此，这是必须要狙击的对象。并且，其选择了K药皮下注射版本申请上市的关键节点。

某种程度上，在O药领先一步的情况下，皮下剂型能否挽救药王于危急时刻，将很大程度上取决于这场专利纠纷的走向。

而这场博弈可能走向三种结局：

默沙东妥协，答应Halozyme提出的分成要求，或双方进一步协调销售分成。对默沙东来说，这能够避免市场准入风险；

默沙东硬刚，若美国专利商标局受理默沙东的申请，双方可能陷入漫长诉讼拉锯阶段。参考默沙东与BMS的PD-1专利纠纷，耗时多年，这极有可能影响K药皮下制剂的上市；

默沙东成功，Alteogen的ALT-B4采用差异化序列，且未披露于Halozzyme专利中。若默沙东能证明技术独立性，或可打破封锁。当然，这也可能影响到K药皮下制剂的上市节奏。

药王的王冠，从不止于疗效。

无论结局如何，K药的处境再次为我们揭示了一则创新药生存法则，适应症拓展是根基，剂型优化是护城河，而专利布局则更需要全面统筹、未雨绸缪。

当癌症治疗趋向慢性病管理，皮下制剂正在成为必争之地。Halozyme的狙击也让我们看到，K药在面对生物类似药的冲击、GLP-1药物的跨界挑战，以及后来者的头对头PK挑战之外的“另类”风险：

技术卡位战中，绕开“卖水人”有可能付出更高代价。

当然，技术过硬者，无惧这些困扰。