文｜氨基观察

围剿药王，条条大路通罗马。

3月9日，同源康医药发布公告表示：第三代EGFR TKI TY-9591，在关键2期临床中，头对头对比奥希替尼成功。

结果显示，一线治疗EGFR突变脑转移NSCLC中，iORR达到预期目的，TY-9591对比奥希替尼显示出统计学意义和临床意义的明显改善。

同源康医药表示喜大普奔，将在近期递交TY-9591上市申请。

TY-9591引起市场关注的另一个焦点在于，其是一款氘代药物，也就是用科学方法“山寨”的奥希替尼。

严格意义上来说，TY-9591是否能够彻底战胜奥希替尼还有待商榷。毕竟，这只是一个2期临床，并且终点也只是含金量相对较低的iORR，而不是更严格的PFS或者金标准OS。

但是，由TY-9591的热议，也引发出另一个层次的探讨：氘代药物，会不会是超越药王的捷径？

/ 01 / 超越药王的捷径

在创新药研发领域，氘代药物并不是新鲜事。

所谓氘代药物，指的是药物分子中，含有氘原子的药物。这些药物原本并不含有氘原子，而是氢原子。只不过，在后期的结构改造中，部分氢原子被氘原子替代。

氘是氢元素的同位素，相当于孪生兄弟。同位素之间的原子序数相同，在元素周期表上也是占有同一位置。大多数情况下，同位素的化学性质几乎完全相同。这为“氘代氢”奠定了理论基础。

但不同之处在于，氘含有额外的中子。因此，氘-碳化学键，比氢-碳化学键更稳定。前者的稳定性，通常是后者的6至9倍。

化学键更稳定在药物开发中是很大的优势，因为药物代谢，通常涉及化学键的断裂。利用氘代氢，自然成为了提高某些药物代谢稳定性、改善药动学特性的备选策略。

再加上，氘是自然界中存在的一种稳定同位素。每个人体内，都存在“氘”。一个成年人的身体中，含量大约是两克氘。无放射性、安全可靠的特性，更是为其“移花接木”扫除了障碍。

实际上，早在1960年间，在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢的现象，便已被科学家所认识。

在实际应用中，“氘代氢”是创新的一种方式，也是规避专利的捷径。

思路是，在已获得临床医学验证的药物分子中，用氘原子代替氢原子，也算是一种创新。如果成功的话，就可以顺利站在前人的肩膀上采摘果实。

同源康的TY-9591，就是这样一种药物。其通过用氘取代奥希替尼中的某些氢原子进行改良，以减少或减缓奥希替尼的分解。

根据同源康所说，这种改良能够保留奥希替尼的优势，同时改变奥希替尼的代谢方式，可减少代谢物 TY-9591-D1（AZ5104）的形成。

临床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）对表达EGFR但未发生突变的正常细胞具有更高的亲和力，因此它是导致TY-9591和奥希替尼出现不良事件的主要原因。

通过减少TY-9591-D1的产生，TY-9591预计将比奥希替尼更安全，并且能够以更高的剂量给药，进而提高抗肿瘤疗效以及血脑屏障的通过率。

看起来，通过改造之后，TY-9591有了超越前辈的理论基础。

/ 02 / 革命还未成功

在同源康医药的最新公告中，TY-9591可谓大获全胜。

首先，主要研究终点颅内客观缓解率达到预期，TY-9591对比奥希替尼显示出，统计学显著意义和临床意义的明显改善。

其次，各个亚组也是结果喜人。在EGFR突变（19号外显子缺失和21外显子L858R突变）肺癌脑转移病人中，根据iORR数据，TY-9591组均显著优于奥希替尼组。各个亚组（包括颅内病灶个数和ECOG评分等）疗效分析，TY-9591组均显示强阳性结果。

不过，同源康医药并未公布详细数据，其表示将于近期在国际或国内临床学术会议上公布。不过怎么说，这也让外界看到了很好的苗头。

也正因此，同源康医药早盘一度涨超40%。不过，随后同源康医药股价持续回落，最终收涨至16.18%。其最新市值131亿港币，与击败奥希替尼的身份看起来并不符合。

毕竟，奥希替尼2024年全年销售额达65.8亿美元，仍处于高速增长之中（同比增长16%）。如果能够击败奥希替尼这样的药王，显然同源康医药当然这样的市值，是不足以匹配其真是身价的。

当然，这也可以理解，市场对同源康医药仍有顾虑。正如上文所说，其一，这只是2期临床，未来还需要开展更大规模的3期临床，患者规模扩大后结果是否可持续，还是个未知数。

其二，目前只是在缓解率方面胜出。如何证明一款在研肿瘤药物的疗效？延长患者生存期（OS）必然是核心目标。

由于研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。在这一背景下，替代终点由此而生。比如说无进展生存期、客观缓解率、无病生存期等等。同源康医药也是在替代终点，iORR层面胜出。

但是，替代终点与金标准总生存期之间是难以画上等号的，在肿瘤药物领域响应率胜出，PFS甚至OS翻车的例子并不少见。所以，TY-9591还需要更进一步。

目前，TY-9591的3期临床还在患者入组中，关注的也是含金量更高的PFS指标。能否真正PK掉奥希替尼，也需要时间才能给出答案。

/ 03 / 薛定谔的Better

氘代氢说起来容易，然而，真要开发出me better药物却极不易。

尽管理论上氘原子比氢原子优势明显，但并不代表氘代药物一定能成为me better。进行氘代后，有可能会发生代谢途径的转移，即通过全新的代谢途径进行代谢，从而导致不能产生期望的氘代效应，反而会带来潜在的毒副作用，得不偿失。

对于未能证明更优秀的药物来说，处境将会相对尴尬。

由于氘代药物与非氘代药物分子作用机制一致，除非开展新适应症临床开发，否则很难在药王已经确立领先优势的领域胜出。

即便依靠低价取胜，红利期也非常有限。

由于工艺复杂及原料药成本高等因素，氘代药物的成本要显著高于非氘代药物。换句话说，原研药专利到期后，氘代药物在与仿制药的竞争中，会处于劣势地位。

本质上，大部分氘代药物的红利期，只存在于原研药专利到期、后续新机制药物上市之前，依靠低价策略争夺原研药的份额。

从这个角度来说，氘代氢是不是一个超越药王的捷径，还有待商榷。

一个反面例子是，泽璟制药研发的创新药多纳非尼（氘代索拉非尼）获批的同时，索拉非尼的仿制药就已密集登场，甚至肝癌治疗也早已经改朝换代，索拉非尼被替代，处境相对尴尬，一直被市场所诟病。

这也提醒着我们，即便是氘代药物，最保守的方式，可能还是从底层创新产品做起。