文｜氨基观察

药王如何养成？影响的要素太多太多。药企需要有足够的研发实力，对于疾病治疗的理解绝对超前......甚至，还需要具备“力排众议”的能力。

新晋百亿美金药王达雷妥尤单抗，就在上演这一幕。

5月20日，强生旗下达雷妥尤单抗，获得FDA肿瘤药物顾问委员会（ODAC）6:2的投票支持，用于高危冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）的适应症。

虽然能否获批还需FDA拍板，但这仍然意味着，其有可能进一步改写多发性骨髓瘤早治领域的游戏规则，治疗关口前移至无症状的癌前阶段，将“观察等待”的高危SMM患者纳入主动干预范畴。毕竟，获得ODAC认可，距离成功只差临门一脚。

但事实上，该适应症的研发，并不是一帆风顺，而是争议不断，最核心的焦点是：早期干预是否必要？延缓进展是否等于临床获益？FDA专家委员会的三重质疑，折射出肿瘤早治领域的共性难题。

好在结果不错，尽管争议未止且数据存疑，但是强生还是说服了多数专家。

“力排众议”，本质也是在治疗理念不断重构的变革中，药企突破传统诊疗范式的战略魄力。达雷妥尤单抗的突围历程或许也在告诉市场，这将是药企不得不具备的能力。

/ 01 / 争议未止，强生执意“拓荒”

多发性骨髓瘤的癌前状态，始终是血液肿瘤领域的一个争议焦点。

在病情发展到MM之前，很多MM患者最初的表现就是意义不明的单克隆丙种球蛋白血症（MUGS），这也是MM的第一个阶段。

之后，克隆性浆细胞在骨髓中不断增殖，逐渐进展为MM的第二个阶段——阴燃多发性骨髓瘤（或称为冒烟型多发性骨髓瘤，SMM）。这时疾病还处于恶变的边缘，患者通常也没有明显的症状，但骨髓里已经有了大量的克隆性浆细胞。

随着克隆性浆细胞进一步完成癌变，成为恶性浆细胞，病情也进展为真正的多发性骨髓瘤。

大多数MM患者在发病前，都会经历很长的MUGS和SMM阶段，MUGS患者和SMM患者每年进展为MM的风险大约分别为1%~2%和10%。

SMM作为MM的无症状前驱阶段，虽无CRAB症状（高钙血症、肾功能不全等），但高危患者3年内进展为活动性MM的风险超过50%。然而，在这个阶段，并没有有效的手段来阻止病情的进展，能做的只有观察等待，在发展为MM，出现临床症状后再加以治疗。

争议的核心也在于此，即“治疗必要性”。反对者认为，SMM肿瘤负荷低，部分患者可能终生无需治疗，过早干预可能导致过度医疗；支持者则指出，高危SMM的生物学行为已接近活动性MM，早期根除恶性克隆有望实现“治愈”。

这种分歧也体现在临床实践中：美国国家综合癌症网络（NCCN）指南仅建议高危患者参与临床试验，而欧盟部分国家已尝试有限度的早期干预。

强生选择在争议中“拓荒”。

2024年ASH年会公布的Ⅲ期Aquila试验显示，与单纯观察在高危SMM患者相比，达雷妥尤单抗单药治疗高危SMM患者，将疾病进展风险降低51%，且早期趋势显示可能延长患者总生存期。

具体来说，达雷妥尤单抗治疗组总缓解率（ORR）达到了 63.4% ，而主动监测组几乎没有缓解（对照组ORR约为1%-2%），其中 8.8% 的患者达到了完全缓解（CR）或更好缓解，对照组则为0%；无进展生存（PFS）方面，随访中位时间约65个月，达雷妥尤单抗治疗组为 63.1%，主动监测组为 40.8%；五年总生存率（OS）方面，达雷妥尤单抗治疗组为93% ，主动监测组为86.9%。

安全性方面，达雷妥尤单抗组治疗相关不良事件发生率更高， 治疗中出现的3级或4级不良事件（TEAE）为40.4%，对照组为30.1%。

基于此，强生于2024年向FDA和EMA提交申请，寻求批准达雷妥尤皮下制剂用于HR-SMM。若成功，这将是首个针对癌前状态的MM疗法。

/ 02 / FDA三问疗效价值

尽管强生认为，高危 SMM患者可以从主动治疗中受益，而仅仅监测是一种不可取的选择。但也面临着部分FDA专家的质疑。

美国国家癌症研究所的医学博士Ravi Madan投出了反对票，其认为，这是一个更广泛的问题，贯穿整个肿瘤学领域。“我们每天都在获得更好的技术。我们有更多机会更早地治疗。我再想一遍，我们必须真正退后一步，问问自己，仅仅因为我们可以更早地治疗，我们应该这样做吗？”

在此次专家审评会上，质疑主要围绕以下三点。

其一，入组人群是否真正高危？

FDA 指出，Aquila试验中仅41%患者符合现行高危标准（如IMWG 20/2/20模型），也就是说招募了超过一半不符合当前高风险标准的患者。

对此，强生表示，每个标准都会错过一些将在前两三年内进展的患者，制定的标准越严格，就会错过更多的人。因此，该试验采用更宽泛的入组标准，以覆盖不同高危分层患者，对照组50%患者在3年内进展，提示整体人群风险仍较高，亚组分析显示各人群获益一致。

其二，延缓进展的临床意义何在？

FDA认为，单纯推迟进展时间未必能够转化为生存获益，需结合二线治疗PFS和OS数据。并且，FDA不相信两个试验组在5年时总生存率相差6个百分点，Aquila试验没有足够的把握度来显示显著的生存获益。

对此，强生反驳称，对于一种惰性肿瘤，迄今为止显示的生存率改善并没有太多意义，但这种早期治疗对患者的意义相当深远。

其三，早期治疗会否影响后续疗效？

FDA担忧，早期使用CD38单抗可能诱导耐药，以及该药的安全性问题，会对后续治疗造成潜在影响。

强生则强调，Aquila试验中，进展后接受含达雷妥尤单抗治疗的患者仍显示响应，且皮下制剂安全性良好（3/4级不良事件发生率40.4%，停药率仅5.7%）。此外，MM治疗已进入多药联合时代，CD38单抗耐药并非不可克服。

当然，尽管存在种种质疑，最终6:2的投票结果，也表明了多数专家认可“高风险人群的获益大于风险”。

毕竟，当一种药物能将高危SMM的5年进展风险砍半，且毒性相对可控时，拒绝治疗可能意味着错失良机。

/ 03 / 重构传统范式的魄力

达雷妥尤单抗的“更进一步”，既是科学突破，也是商业谋略。

强生的意图十分清晰，凭借达雷妥尤单抗在MM全病程已经建立的优势，进一步“吞噬”癌前市场，构建从SMM到复发难治MM的治疗闭环。这种全周期覆盖模式，不仅巩固其市场地位，更可能重塑临床实践，将MM防治推向更早阶段。

换句话说，若达雷妥尤单抗最终获批，其影响可能不止于单一适应症。

一方面，SMM治疗可以从“空白”走向“标准”。当前NCCN指南仅推荐高危患者入组临床试验，而达雷妥尤单抗可能成为首个标准疗法，推动早期干预理念普及。

这可能会为强生开辟另一片新战场，并巩固其“全病程霸主”地位。达雷妥尤单抗已覆盖MM一线诱导、维持治疗及2-5线复发治疗，若再纳入SMM，将形成“癌前-一线-复发”的全周期覆盖。后来者则更需要在疗效或给药方式上实现新的突破，才可能撼动其优势。

另一方面，这可能会一进步引发早治策略的连锁反应。强生的开发和监管经历，虽然向我们展示了药企在进行早期癌症临床试验时面临的更大困难，但也会激励药企探索肺癌、乳腺癌等癌种的早治药物，推动肿瘤治疗加速从“被动应战”转向“主动出击”的新阶段。

这对于患者来说，无异于生存期的质的飞跃。当然，我们也需警惕过度医疗风险。当药企们不断推前治疗关口，医学界必须回答，到底是在治愈疾病，还是在制造需求？

达雷妥尤单抗的答案或许即将揭晓，但整个行业的思考，才刚刚开始。