文｜氨基观察

FDA 的一则举动引发药圈轰动。

7月10日，FDA 一次性公布了202封完整的回复函（CRL），涵盖2020年至2024年间最终获批的202个药物。

CRL是对药物批准请求的拒绝，可能出于多种原因而发布，例如安全性或有效性问题、生产缺陷和生物等效性问题。机构信函列出了申办方的不足之处，有时还包括解决问题的建议。

换言之，这些药物虽曾在审评过程中遭遇波折，但最终仍顺利上市；而未获批准项目的CRL则未予公开。

即便如此，这一消息仍足够震撼。因为把信函原文与公司披露CRL新闻逐句对照，相当于有了一个了解药企公共信用的问题。

透过这些文件，外界也确实得以窥见药企在面对CRL时的不同态度：

少数企业即便身为上市公司，也选择不披露收到的CRL；部分企业则在外部声明中对 CRL的问题轻描淡写……

不难预见，随着更多CRL的公开，药企对外界披露的信息越来越透明。

这正契合FDA的初明。正如FDA局长Marty Makary所言：“过去药企仿佛在审批迷宫中猜谜，资本与创新都需要可预测性。今天我们所推动的透明革命，终将让有效疗法更快抵达患者。”

/ 01 / 避而不谈的少数者

是否公布CRL，并不能说明问题。因为，收到这封信的公司，可以宣布或不宣布其药物被拒绝以及原因。说白了，药企没有义务透露完整回复函的全部性质，大多数这样做是因为他们对股东负责。

当然，结果来看，公开CRL是常态。“大多数CRL都得到了很好的披露”。Evercore ISI的分析师在研究完202份CRL后指出。原因也不难理解，“好的公司没有动机去耍花招”，因为如果他们的药物通过 FDA 的审查，信息最终都会被披露出来。

但也有少部分公司是例外，几家公司的新闻稿“没有完全捕捉到”。例如康方生物的PD-1派安普利单抗，虽然在2025年获批，但期间实际上也收到过CRL。

而根据海外媒体ApexOnco所说，该药物从未发布过CRL新闻稿。

ApexOnco表示，业内一直推测它收到了CRL，因为2021年递交BLA后便再无音讯，期间又因疫情管控导致多次延迟；与此同时，康方生物已将重心转向双抗管线，对该单抗的开发不再优先。

而真实的CRL ，则揭示了一连串事件：先是因“重大增补”导致审评延期，随后遭遇疫情障碍，最终在递交近三年后、PDUFA日期过去18个月才收到回复函。

信中指出，目前AK105在转移性非角化型鼻咽癌患者中的临床数据显示未能显著优于现有治疗，因此不符合加速批准条件，建议开展一项包含足够美国患者的多区域随机对照试验，以PFS和OS为终点，进一步验证其临床疗效和安全性。

在生产基础方面，FDA认为康方生物目前尚无充足、可控且稳定的生产细胞库，用于生产AK105，需提供数据和信息。

回复内容还涉及格式上的更正，要求按照SRPI进行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情况等。

值得庆幸的是，派安普利单抗最终证明了自己。正如上文所说，派安普利单抗获FDA批准，分别为单药治疗成人转移性非角化性鼻咽癌，以及联合顺铂或卡铂和吉西他滨用于复发或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗。

/ 02 / 对关键问题轻描淡写

相比于少数者避而不谈，更值得关注的可能是药企的口径与FDA口径不统一的问题。避重就轻，是部分药企会出现的情况。

例如，吉利德的TROP-2 ADC药物Trodelvy就曾出现类似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德对外界的口径，仅涉及CMC问题。

从该情况来看，情况并不严重。所谓CMC全称为Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等。在新药的审批中，CMC是经常出现的问题，也是容易整改的问题。

但从FDA公开的资料来看，虽然Trodelvy在事后获得了批准，但当时遇到的挑战，比吉利德公开的信息要更严峻。一方面，是CMC的问题，比想象中要大，CRL引用了许多制造细节，包括在生产设施中发现“令人反感的条件”，但这些信息大部分被删减了。另外，FDA还关心关于产品质量和免疫原性的问题。

当然，类似情形的不只是吉利德，包括辉瑞也出现了类似的情形。

2022年，辉瑞的长效生长激素遇到了意想不到的挫折，当时FDA拒绝了Ngenla（somatrogon）的上市申请。鉴于该药物已经在日本、澳大利亚和加拿大获得批准，CRL令人惊讶。

而辉瑞的公告，只是提到了收到CRL的结果，并没有提供FDA反馈的具体信息。而根据最新披露的信息来看，当时FDA的担心问题其实让Ngenla充满了不确定性。

原因是，FDA注意到，3期开放标签试验中的单个个体，年化身高速度（AHV）“令人担忧地降低”——换句话说，他们的增长已经放缓。

“没有足够的随访数据来确定该患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我们认为由于免疫原性导致的有效性减弱目前是一个潜在风险，”FDA在信中解释说。

因此，FDA要求辉瑞“保证，由Ngenla引起的抗药抗体形成预计不会对Ngenla实现的长期生长产生影响，也不会干扰其他重组人生长激素制剂。”

当然，辉瑞最终提交的数据，应该打消了FDA的疑虑，毕竟获得了批准。但如果市场知晓一切，期间的心态或许又会完全不一样。

/ 03 / FDA推动的透明革命

上述问题并非个案。

FDA 研究人员在 2015 年的一份分析中指出，申办方在公开宣布申请未获批准时，刻意回避了 FDA 对安全性与有效性85%的具体担忧。

此外，当 FDA 要求开展新的安全性或有效性临床试验时，约40%的药企未披露这一关键信息。

由此产生两大弊端：

第一，药企歪曲事实。FDA表示，由于历来不为未决申请发布CRL，申办方常向利益相关者和公众曲解 FDA的决策理由；当被要求举例时，HHS发言人拒绝置评。

第二，行业无法共享教训。关键信息未公开，导致企业重复犯错。

正因如此，FDA正推动CRL的公开披露。未来，更多CRL将被发布，新药审批信息将更加透明。

这也意味着，除商业秘密外，药企信息将面临更大曝光，从而倒逼行业走向透明革命。

当然，对于药企而言，不应只是在被动情况下完成这一切，同时也应该主动作为。遮遮掩掩只会让投资者用脚投票，让患者为信任成本买单。信息越透明，估值越真实，行业才能走得越远。

中国药企，也要加油了。