文｜锦缎
“潜力”Biotech公司Janux的溃败，给“前药”赛道的前景蒙上了一层阴影。
所谓“前药”，又称前体药物，指的是一类本身没有活性或者活性很弱，但可在生物体内转化以后，生成具有药理活性或药理活性显著增强的代谢物或原药（Parent drug）的化合物。
这并非一个新鲜的概念，早在1958年就由英国科学家Adrien Albert系统地提出。其本质是通过化学修饰为活性药物分子披上一件“隐形斗篷”，使其本身无活性或活性极低，只有在进入体内后经特定生物转化，才能释放出具有治疗作用的原药。
虽然“前药”策略刚经历了一次溃败，但却难掩其在药物开发中的重要作用，如溶解性差、稳定性低、靶向性不足以及毒副作用大等问题，极有可能通过“前药”策略解决。尤其是极具潜力的PROTAC药物，“前药”策略或许就是答案之一。
01 药物的“隐形斗篷”
“前药”的核心价值在于，可以将“脆弱”的分子“隐身化”。
根据修饰方式与激活机制的差异，前药主要分为三类：生物前药通过体内代谢激活产生原药结构，如抗肿瘤药物环磷酰胺需在肝脏经细胞色素P450酶系活化；载体前药则将药物分子与载体通过可裂解化学键连接，典型代表包括氨基酸酯类前药，通过水解酶作用释放原药；协同前药通过可裂解共价键将活性药物与协同成分（无毒性、可增强疗效或降低毒性的化合物）结合，体内经酶或非酶作用同步释放两种成分，发挥协同治疗效应。
根据《Nature drug discovery》的统计，FDA共批准了178款前药，占所有获批小分子药物的9%。其中最大适应症分类为抗感染药（33%，58种），其次是化疗药（18%，32 种）、抗高血压药（14%，25 种）和抗炎药（12%，21 种）。
图：前药适应症，来源：《Nature drug discovery》
与传统药物相比，前药策略的优势在于其成药能力。许多有潜力的活性化合物因口服吸收率低、首过代谢严重、化学性质不稳定或毒副作用大而被埋没，前药修饰能够通过巧妙设计，改善药物水溶性、提高药物膜通透性、增加药物稳定性等绕过这些障碍。例如索非布韦，其原药因无法成药而被束之高阁，但通过前药设计实现了临床应用，成为丙肝治疗的里程碑药物；阿司匹林通过乙酰化修饰降低胃肠道刺激，成为全球使用最广泛的解热镇痛药。
颇具潜力的PROTAC技术，一度被认为是生物医药领域的革命性技术，但受限于较差的水溶性和较低的细胞渗透性，导致PROTAC分子的药代动力学(PK)性质较差，进而限制了PROTAC分子在临床中的应用。不过，ACS Omega期刊上近期公布的一篇文章显示，前药策略有望改变PROTAC的成药难题。
随着前药技术的发展，前药也被用于提高药物靶向性。前药设计可以使药物未到达靶标之前保持无活性形式，到达靶器官靶组织时释放出活性药物，这一过程主要依赖疾病组织中过度表达的特异性酶，Janux的JANX007正是基于此设计的前药抗体。此外，前药设计还能用于改善药物动力学性质，例如延长半衰期以减少给药频率，或改变给药途径以提升患者依从性。
02 前药迭代史
经过六十余年的技术迭代与市场验证，前药技术从最初的化学修饰技巧，转向了对疾病生物学和人体复杂代谢网络的系统性理解与利用。从20世纪中叶的简单酯化修饰，到如今的AI驱动精准设计，前药技术大致历经三代跃迁，每一次跃迁都意味着疗效与安全性的革命性提升。
初代前药技术处于简单酯化阶段，如阿司匹林通过水杨酸的乙酰化修饰形成前药，能够在减少胃刺激同时提升药物稳定性。这类设计虽简单易行，但缺乏靶向控制能力，活化依赖泛表达的酯酶，难以解决组织选择性难题。
第二代前药技术以引导结构型设计为标志，通过引入引导结构连接药物与功能基团，显著提升设计灵活性。在抗病毒领域，ProTide技术采用芳基-氨基酸酯复合结构保护核苷类药物磷酸基团，前药进入细胞后经羧酸酯酶和蛋白酶A水解，触发分子内环化释放活性核苷单磷酸，最终磷酸化为三磷酸形式起效。这一设计不仅拯救了原本难以成药的化合物，更直接催生了索磷布韦这个治愈丙肝的口服药物。
进入21世纪，前药技术迈入了第三代，微环境触发型前药。这一阶段的创新点在于利用疾病微环境或特异性酶代谢路径进行针对性化学结构设计，实现靶向精准活化。如替诺福韦的新一代前药丙酚替诺福韦，通过前药技术实现肝细胞/淋巴细胞靶向递送，给药后经肝细胞内羧酸酯酶1（CES1）选择性在肝细胞内活化，并经淋巴细胞内蛋白酶A选择性在淋巴细胞内活化，从而提高药效并降低全身暴露量，尤其是肾毒性较原药下降90%。
如今，前药技术已迈入“AI+前药”的新阶段：AI模型可通过深度学习代谢数据，精准预测修饰位点与激活路径，将临床前候选化合物筛选周期缩短一半以上；响应性前药能通过识别肿瘤微环境的pH 差异、特异性酶浓度，实现“按需激活”，避免对正常组织的损伤；更与ADC、双抗等生物药深度绑定，如ADC药物通过毒素前药修饰降低脱靶毒性，JANX007虽失败，但其“肿瘤特异性酶激活+双抗”的设计，仍代表了前药向生物药领域延伸的重要方向。
图：肿瘤细胞靶向递送功能的前药设计，来源：药明康德
随着技术迭代，前药已不仅是解决成药性问题的工具，其市场价值与战略意义日益凸显，成为全球创新药研发中的重要方向。行业数据显示，全球前药市场规模持续攀升，预计将从2015年的不足200亿美元增长至2025年的约350亿美元，年复合增长率稳定在6%左右。
这意味着，前药策略正从过往的“辅助改良”角色，转变为驱动源头创新的引擎之一。尤其在高风险、高投入的肿瘤和中枢神经系统药物研发中，前药设计凭借其改善靶向性、降低系统毒性的潜力，正吸引越来越多的资金与研发资源投入，成为创新药企构建差异化管线和提升临床成功率的破局点。
03 前药的未来
前药技术的持续迭代，正将全球制药巨头的目光汇聚于此，而其前景取决于能否实现对未满足临床需求的突破与技术瓶颈的破解。
在抗感染药物领域，由于病原体的不断进化和耐药性的增加，开发新型有效的抗感染药物迫在眉睫。前药通过优化药物作用时长与胞内浓度，避开耐药菌的外排泵机制，显著提升抑菌活性。例如，2024年10月获批的首个口服培南类抗生素Orlynvah，就是通过前药策略提高了药物的稳定性和口服吸收效果。
在肿瘤治疗领域，联合疗法前药通过将多机制药物整合为单一分子，实现对肿瘤细胞的多靶点协同打击。若将化疗药物与免疫调节剂设计成前药，在肿瘤部位同时释放两种药物，既杀伤肿瘤细胞，又激活机体的免疫反应，提高治疗效果；双靶向前药更可精准识别肿瘤细胞与免疫细胞，进一步强化免疫治疗的特异性与有效性。技术迭代下，可激活影像前药也崭露头角，其融合诊断与治疗功能，可实时监测药效，为肿瘤精准治疗提供有力支撑。
在神经系统疾病领域，由于血脑屏障的存在，超90%小分子药物无法有效递送。通过精准设计前药分子，为突破这一困境提供了新路径：对靶向神经递质受体的药物进行亲脂性修饰，能增强其穿越血脑屏障的能力，进入脑内后释放活性成分发挥作用；采用转铁蛋白受体介导的靶向修饰或酸性微环境响应设计，更可实现药物在脑部的特异性富集。在脑肿瘤治疗中，该策略还能实现靶向递送，减少对正常脑组织的损伤。随着对疾病机制认知深化，前药策略在阿尔茨海默病等领域的应用前景也愈发广阔。
不过，前药技术的未来发展仍面临诸多挑战。
首先是代谢个体化的问题，不同个体间代谢酶表达存在显著差异，导致前药在人体中的表现与预期不符。JANX007失败案例，正是由于未能准确预测肿瘤微环境中的酶活性差异，导致疗效在扩大样本后显著下滑。
其次，肿瘤微环境也存在异质性，如缺氧区域酶表达差异、同一患者不同病灶PSMA表达悬殊等，使得前药的激活条件难以统一，影响了药物的全身疗效覆盖。此外，前药的监管审批要求更高，需对降解产物进行全面调查，增加了研发难度和成本。
面对机遇与挑战，全球药企争先布局。吉利德的ProTide平台持续迭代，从索磷布韦拓展至乙肝、HIV 领域，2024年推出重磅前药来那帕韦（Lenacapavir），在用于预防女性感染HIV的关键III期临床中显示出100%的有效性，惊艳全球。
国内企业也朝着差异化方向奋起直追。长乘医药依托GIBP平台，推出的广谱抗肿瘤前药POC101获批中美IND；柯君医药的A-ProX™ AI前药平台，整合代谢数据与空间化学模型，研发的抗血小板前药CG-0255已进入中美同步III期临床；奥赛康的细胞因子前药技术平台SmartKine ®，通过工程改造解决细胞因子类药物成药性问题，已有2款创新分子进入临床。
此外，恒瑞医药、信达生物、和黄医药等药企也在前药领域频频布局，在肿瘤、心脑血管等领域取得突破性进展。
前药技术的终极使命，是让每一颗药物分子穿越生物屏障的迷雾，准确到达需要它的地方。这场“潜伏艺术”的未来，属于能驾驭AI预测、解析个体差异、协同监管创新的探索者，“创新者们”已写下了属于自己的序章。